Атмосфера: Аллергические и респираторные заболевания // 2001. – N 2 (3). – С.10-11.
САРКОИДОЗ: ВВЕДЕНИЕ В ПРОБЛЕМУ И ИСТОРИЯ УЧЕНИЯ
А.А.Визель, М.Э.Гурылёва
Саркоидоз — это системное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся скоплением во многих органах Т-лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов, образованием эпителиоидноклеточных неказеифицированных гранулем. Саркоидоз может встречаться во всех внутренних органах, однако некоторые исследователи полагают, что он не поражает надпочечники. Заболеваемость саркоидозом в разных регионах России составляет 0,2 –– 3,2 на 100 тыс. населения (Борисов С.Е., 1995)., в Финляндии –– 11,2, в Испании –– 1,5, в Японии –– 1,0. Заболевание чаще встречается у жителей северных стран Западной Европы и у Афро-Американцев, чаще –– у женщин. Впервые распознанный, как дерматологическая патология, он признан как мультисистемное заболевание с образованим костных кист, увеита, внутригрудной патологии.
Согласно МКБ-10 саркоидоз отнесен к классу III “Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм”:
D86 Саркоидоз
D86.0 Саркоидоз лёгких
D86.1 Саркоидоз лимфатических узлов.
D86.2 Саркоидоз легких с саркоидозом лимфатических узлов
D86.3 Саркоидоз кожи
D86.8 Саркоидоз других уточнённых и комбинированных локализаций
Иридоциклит при саркоидозе +(H22.1*)
Множественные параличи черепных нервов при саркоидозе +(G53.2*)
Саркоидная (ый):
D86.9 Саркоидоз неуточнённый.
Это заболевание было впервые описано в Англии дерматологом Джонатаном Хатчинсоном (Jonathan Hutchinson) в 1869 году, который обнаружил на коже тыльной поверхности верхних и нижних конечностей многочисленные бляшки красно-пурпурного цвета и назвал этот синдром папиллярным псориазом. В 1889 году французский дерматолог Бенье (Besnier M.) подобную картину назвал ознобленной волчанкой (lupus pernio). Он впервые описал вовлечение в процесс лимфатических узлов. В 1892 году Теннесон (Tenneson M.) при таких кожных изменениях гистологически обнаружил множественные эпителиодные и отдельные гигантские клетки. В декабре 1899 года норвежский дерматолог профессор Цезарь Бек (1845-1917) в Кристиании (ныне Осло) опубликовал свою пионерскую работу “Множественный доброкачественный саркоид кожи” (''Multiple benign sarkoid of the skin''). Именно он дал заболеванию его нынешнее название, происходящего от греческих слов ''sark'' и ''oid'', что обозначает ''подобный мясу'' и применил термин “саркоидоз кожи”, основываясь на внешнем сходстве изменений кожи с саркомой. С появлением рентгенологического метода исследований в 1902 году Kienbock у больных lupus pernio в эпифизах малых трубчатых костей рук обнаружил своебразные кистозные изменения. Шведский дерматолог Йорген Шауман (Shaumann J.) описал больных саркоидозом с множественными поражениями лёгких, костей, миндалин, селезёнки и печени. Именно он в 1916 году описал привычный и патогномоничный в понимании современных врачей симптом саркоидоза — двустороннюю лимфаденопатию корней легких. В 1941 году норвежский дерматолог Ансгар Квейм (Kveim A.) обнаружил, что внутрикожное введение ткани лимфатического узла, поражённого саркоидозом, вызывает образование папулы у 12 из 13 больных саркоидозом. Луис Зильцбах (Siltzbach L.) усовершенствовал этот тест, используя суспензию селезёнки, подтвердил его специфичность и организовал его проведение, как международное исследовние. Тест был назван пробой Квейма–Зильцбаха (Kveim–Siltzbach). В 1946 году Свен Лёфгрен (Lцfgren S.) определил синдром, названный впоследствии его именем, который часто проявляется у белокожих пациентов: узловатая эритема, двусторонняя лимфаденопатия и полиартрит.
Гиперкальциемия при саркоидозе впервые была описана в 1939 году G.Harrel и S.Fisher. Следующим ключевым открытием стало в 1979 году обнаружение S.Papapoulos и соавторами взаимосвязи между высокой концентрацикй 1,25-дигидрокси–витамина Д (кальцитриола; 1,25(OH)2D3) гиперкальциемией у больных саркоидозом. Спустя два года G.Barbour и коллеги установили, что избыточная продукция кальцитриола происходит вне почек, покольку гиперкальциемия и высокий уровень кальцитриола были отмечены у больных саркоидозом с удалёнными почками. Окончательное мнение о патогенезе гиперкальциемии при саркоидозе сформировалось в 1983 году, когда J.S.Adams и соавторы установили, что кальцитриол вырабатывает in vitro культура макрофагов, взятых от больных саркоидозом.
В 1934 году на съезде дерматологов в Страсбурге был введен термин — болезнь Бенье-Бека-Шаумана, но уже в 1948 году на конференции в Вашингтоне был принят термин “саркоидоз”. Опыт первых 50 лет знакомства врачей с саркоидозом был обобщен в монографии Longoscop и Freiman в 1952 году. Первый международный симпозиум по саркоидозу состоялся в 1958 году в Лондоне.
В 1958 году K.H.Wurm и его коллеги предложили выделять в течении саркоидоза стадии на основании изменений на рентгенограммах органов грудной клетки. Эти стадии были восприняты врачами, как прогностически значимые, и классификация Вурма сохраняет своё значение в наши дни. В середине 70–х годов фибробронхоскопия и трансбронхиальная биопсия сделали диагностику саркоидоза достаточно точной (Koerner S.K. a.o., 1975). В 1975 году был установлен первый биохимический маркёр активности сарокидоза — уровень ангиотензинпревращающего феремента (АПФ) сыворотки крови (Lieberman J., 1975). Изучение жидкости, получаемой при бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) позволило реально начать изучение патогенеза этого заболевания (Hunninghake G.W., Crystal R.G., 1981).
До конца 60–х годов ХХ столетия международное внимание к саркоидозу было незначительным. Первая международная встреча по саркоидозу состоялась в 1958 году в Лондоне по инициативе доктора Джеймса (Geraint James), но в ней приняли участие лишь 22 человека. Однако с этого момента такие мероприятия стали проводить каждые 3 года. В 1984 году в свет вышел первый номер научного журнала “Sarcoidosis”, основанный в Миланае профессором Джианфранко Риззатто, а в 1987 году всё в том же Милане во время Всемирного конгресса по саркоидозу была создана Всемирная ассоциация по саркоидозу и другим гранулёматозам (WASOG). Отечественным учёным принадлежит серия фундаментальных работ по изучению роли зернистых формы микобактерий и культуp-pевеpтантов микобактерий в этиологии этого заболевания (Хоменко А.Г. и др., 1996). Санкт-Петербургская школа внесла существенный вклад в дифференциальную диагностику и лечение саркоидоза (Илькович М.М. и др., 1996).
В 1999 году ведущие ученые США и Западной Европы опубликовали общий документ ATS (Американского торакального общества), ERS (Европейского респираторного общества) и WASOG (Всемирная ассоциация саркоидоза и гранулёматозных заболеваний) –– “Statement on sarcoidosis”, который обобщил сведения, накопленные об этом заболевании, однако многие вопросы остались открытыми. Так в документе приведена следующая таблица:
| ЧТО МЫ ЗНАЕМ О САРКОИДОЗЕ | ЧТО НАМ НУЖНО ЗНАТЬ О САРКОИДОЗЕ |
| Клинические признаки и синдромы Как поставить диагноз Кортикостероиды — эффективный краткосрочный метод лечения Эпидемиологические показатели в некоторых регионах Некоторые генетические факторы, влияющие на проявления болезни Иммунологическую характеристику начала заболевания | Существуют ли тесты, способные предсказывать прогрессирование болезни ? Влияют ли кортикостероиды на естественное течение заболевания ? Имеются ли более безопасные средства лечения саркоидоза, чем кортикостероиды и цитостатики ? Как генетические факторы меняют проявления заболевания ? Нарушают ли генетические факторы восприимчивость к болезни ? Механизмы, приводящие к персистированию болезни ? Причины, вызывающие саркоидоз ? |
Саркоидоз был выделен как самостоятельная нозологическая форма, однако по сей день этиология этого заболевания точно не установлена. Саркоидоз постоянно окутан заблуждениями, которые повторяются и потому принимаются на веру. Мифы о саркоидозе родились в течение последних 50 лет. Наиболее популярные из них состоят в том, что саркоидоз — болезнь чернокожих, что рентгенограмма органов грудной клетки — основной метод диагностики, а изменения на ней происходят в хронологическом порядке согласно стадиям, что саркоидоз трудно диагностировать и что саркоидоз — это туберкулёз. Анализ 10 тыс. случаев саркоидоза в медицинском центре Горы Синай (Нью Йорк, США) показал, что саркоидоз встречается у всех рас людей, что типичные для саркоидоза рентгенологические изменения встречаются при других гранулематозах и новообразованиях. Классические рентгенологические стадии сарокидоза 0–III не отражают течение заболевания во времени, а этиология заболевания остаётся неизвестной (Teirstein A.S. a.o., 1996).
Более того, подходы к этому заболеванию, например, в России и других странах, значительно различаются. В условиях массовой флюорографии и ведения учёта больных в противотуберкулёзных учреждениях на первое место выходит внутригрудная патология, которую достаточно рано начинают лечить системными стероидами. В США, где саркоидозом занимаются врачи общей практики и без гистологического подтверждения диагноз выставляют крайне редко, экстраторакальные проявления болезни более распространены, чаще встречается выжидательная тактика в первые 3-6 месяцев. Среди популяции темнокожих переселенцев их Африки характерны случаи семейного саркоидоза и уродующие поражения кожи лица. В Японии, с развитым инструментальным мониторингом пациентов, довольно часто диагностируют саркоидоз сердца. В Нидерландах ведущим симпотмом саркоидоза часто называют хроническую усталость…
Описанное более 130 лет тому назад заболевание, остаётся загадочным и нередко ставит дифференциально–диагностические задачи перед пульмонологами, урологами, офтальмологами, дерматологами, кардиологами, невропатологами и гинекологами.
Мы продолжим разговор о саркоидозе в следующий раз, где рассмотрим возможные причины этого заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
Причины саркоидоза: факты, догадки, гипотезы // Атмосфера, 2002. -N 1 (4). -С. 8-10.
Саркоидоз известен врачам около 130 лет, но до сих пор остаётся открытым вопрос о причинах его развития, неизвестно точно почему у одних людей он появляется и исчезает безвозвратно за 3-4 месяца, у других течёт годами, несмотря на различные виды лечения, а у третих (к счастью, не часто) вызывает тяжелейшие поражения нервной системы и сердца. Образование гранулём –– очагов продуктивного воспаления, имеющих вид плотного узелка –– достаточно распространённое явление. Известно три типа причин образования эпителиоидноклеточных гранулём: инфекции (бактерии и грибы), факторы растительного и животного происхождения (пыльца, споры, белки) и металлы. Кроме того остаётся группа гранулематозов неизвестной этиологии, к которым относят и саркоидоз.
Тем не менее, в качестве предполагаемых причин развития саркоидоза рассматриваются многие инфекционные и неинфекционные факторы (окружающая среда и аутоиммунные нарушения). Все они не противоречат тому факту, что болезнь возникает вследствие усиленного клеточного иммунного ответа (приобретенного, наследственного или обоих) к ограниченному классу антигенов или к собственным антигенам. Среди этиологических гипотез развития саркоидоза можно отметить ингаляции инфекционных агентов, аллергенов, пыльцы сосны, вдыхание дезодорантов, содержимого разбитых флюоресцентных ламп, аутоиммунный процесс, связанный с изменениями в состоянии клеточного иммунитета. Ни одно из предположения пока не доказано.
Специалисты Госпиталя Джона Хопкинса (Балтимор, США) полагают, что это заболевание полиэтиологично, что сочетание ряда наследственных факторов, воздействие окружающей среды и инфекционные агенты могут приводить к особенному иммунному ответу, который проявляется как саркоидоз (Johns C.J., Michele T.M., 1999). Вероятные причины развития саркоидоза, которые были высказаны и постоянно обсуждаются, можно разделить на три категории –– инфекционные, неинфекционные (связанные с внешними факторами воздействия на больного) и генетические.
Инфекционные факторы. На заре изучения саркоидоза большинство исследователей склонялись к инфекционному происхождению этого заболевания. Появление методов идентификации микробных ДНК и РНК в тканях, пораженных саркоидозом, эти предположения опровергли. В то же время не исключается роль инфекции в патогенезе саркоидоза: постоянная антигенная стимуляция может вести к нарушению регуляции выработки цитокинов (Moller D.R., 1997).
Отечественными фтизиатрами долгое время велось изучение саркоидоза, как микобактериоза, хотя классик отечественной фтизиатрии академик А.Е.Рабухин ещё в 1975 году писал, что саркоидоз вряд ли вызывается микобактериями туберкулеза, равно как нет достаточных оснований рассматривать саркоидоз как своеобразный микобактериоз. Тем не менее в качестве вероятного этиологического фактора рассматривали измененные формы микобактерий туберкулеза и исследования этого периода внесли неоценимый вклад в изучение патогенеза и патоморфологии саркоидоза (Хоменко А.Г. и др., 1996). В то же время ни у одного больного саркоидозом, из диагностического материала которых были выделены культуры-ревертанты, за многолетний период наблюдения не произошло развития туберкулёза (Озерова Л.В. и др., 1999).
В работе из Новой Зеландии при использовании ПЦР–реакции ни в одном случае саркоидоза ДНК Mycobacterium tuberculosis обнаружено не было (Wilsher M.L. a.o., 1998). Аналогичные результаты были получены в Германии, Италии, Франции, США, Японии –– странах, где относительно мало туберкулёза. Более того, иммунологические исследования показывают, что в регуляции гранулематозного воспаления при туберкулезе и саркоидозе участвуют разные клоны Т–лимфоцитов (Biyoudi-Vouenze R. a.o., 1991). Эпидемиологические исследования туберкулёза и саркоидоза в России, где заболеваемость туберкулезом в течение двух последних десятилетий претерпела резкие изменения, показали, что параллелей в заболеваемости этими нозологиями нет (Борисов С.Е., 1995). Изучение роли микобактерий при саркоидозе продолжается.
Серия работ из Италии, Австрии, Австралии и Болгарии указывает на возможную этиологическую роль Chlamydia pneumoniae. В качестве аргумента отмечают постоянно повышенный титр антител против этого внутриклеточного возбудителя и улучшение состояния при назначении макролидов (Tauber E. a.o., 1999). Можно встретить работы из Японии, Китая, Германии, указывающие на взаимосвязь саркоидоза с Лаймским боррелиозом –– мультисистемным заболеванием, вызываемым Borrelia burgdorferi. Веским аргументом также служат результаты серологических исследований и успех лечения тетрациклинами (Ishihara M. a.o., 1998). В тканях, поражённых саркоидозом, были выявлены Propionibacterium acnes, что также позволило внести их в список потенциальных причин развития саркоидоза (Ishige I. a.o., 1999).
Среди вирусов в качестве кандидатов рассматривались цитомегаловирус, латентные вирусы, содержащие ДНК (в том числе, вызывающие аденовирусные инфекции), вирус коревой краснухи, хантавирусы, человеческий герпесвирус 8, связанный со всеми типами саркомы Капоши, и другие. Однако японские исследователи не нашли доказательств связи саркоидоза с присутствием цитомегаловируса, вируса Эпштейна–Барра, аденовируса и вируса парагриппа 3 (Yonemaru M. a.o., 1997). Не исключено, что вирус, как носитель чужеродной генетической информации, выполняет только роль триггера в запуске саркоидных реакций.
На значимость внешнего антигенного воздействия указывает проведёнными нами опрос 489 больных саркоидозом с помощью электронной почты. Среди респондентов из США 24,7% были работниками здравоохранения, из России –– 11,0%.
Конкретный возбудитель саркоидоза неизвестен, однако настораживают следующие факты. В Лондоне в контролируемых экспериментах нормальным мышам и мышам с иммунодефицитом с пищей, внутрибрюшинно или внутривенно вводились саркоидные гомогенаты в свежем виде, в виде супернатанта и свежего фильтрата супернатанта, а так же те же препараты, но после автоклавирования или облучения Со60 (2,5 М). В контрольных группах мышам вводили аналогичные гомогенаты без саркоидной ткани. Эпителиоидные гранулёмы с наличием в них гигантских клеток образовались спустя 15 месяцев после введения саркоидных гомогенатов, но не образовались ни в одном случае введения несаркоидных гомогенатов, либо облученных или автоклавированных саркоидных гомогенатов. От мышей с саркоидными гранулёмами удалось сделать последующий пассаж гомогенатом гранулёматозной ткани. Спустя много месяцев у “привитых” мышей развились гранулёмы. Исследование показало, фактор образования саркоидных гранулём инактивируется при автоклавировании или облучении, но проходит через ультрафильтры (0,2 mu). Это может быть вирус или L-формы бактерий (Mitchell D.N., 1976). В клинике отмечен саркоидоз у реципиента при пересадке аллогенного костного мозга от больного саркоидозом донора (Heyll A. a.o., 1994). Следовательно, в пересаживаемых тканях может находиться фактор, вызывающий заболевание у реципиента.
Настораживают также факты (мы обнаружили 7 таких публикаций) заболевания не кровных родственников, а мужа и жены, не имевших общих родственников. В чём причина –– в общей среде обитания, факторах передающихся при тесном (половом?) контакте, или в воле случая –– пока неизвестно. В нашей практике встретилась супружеская пара больных саркоидозом, при этом первым заболевшим был мужчина.
Неинфекционные факторы. Некоторые исследователи пытались связать развитие саркоидоза со способностью стимулировать образование гранулем пыли алюминия, бария, бериллия, кобальта, меди, золота, редкоземельных металлов (лантанидов), титана и циркония. Но такая трактовка требует пересмотра ряда нозологий, относящихся к профессиональным заболеваниям. Поучителен пример: военными врачами было обнаружено увеличение риска заболевания саркоидозом служащих авианосцев по сравнению с другими категориями служащих ВМФ США. При детальном изучении оказалось, что это был профессиональный гранулематоз, связанный с вдыханием пыли вещества, используемого для обработки палубы авианосцев (Jajosky P., 1998).
Можно встретить факты выявления частиц порошка тонера у заболевших саркоидозом людей, много занимающихся “ксерокопированием”. Смена работы приводит к исчезновению симптомов (Armbruster Ch. a.o, 1996). Отмечено, что саркоидоз несколько чаще можно встретить у пожарных (Prezant D.J. a.o., 1999), у людей, работающих со стекловолокном (Drent M. a.o., 2000), у кокаиновых наркоманов (Dicpinigaitis P.V. a.o., 1999).
Парадоксально влияние такого фактора среды обитания человека, как табачный дым. Курение приводит к изменениям во многих органах и системах, но прежде всего — в лёгких. Ведущими последствиями курения являются карцинома лёгких и хроническая обструктивная болезнь лёгких, которые определяют болезненность и смертность среди курящих. В большинстве случаев курение отрицательно сказывается на органах дыхания, однако имеются данные, что среди курильщиков реже встречаются случаи саркоидоза и гиперчувствительного пневмонита (экзогенного альвеолита) (Murin S. a.o., 2000).
Особую тревогу вызывают работы по изучению причин саркоидоза, связанных с лечением других заболеваний. С внедрением новых методов лечения, таких как применение рекомбинантных цитокинов и антиретровирусных препаратов, число ятрогенных ревматоидных состояний начинает расти. Во Франции, Японии, США при ВИЧ–инфекции при применении интенсивного антиретровирусного лечения (HAART) отмечны случаи развития саркоидоза (Naccache J.M. a.o., 1999). Доказано, что применение различных интерферонов коррелирует с развитием или обострением аутоиммунных феноменов и болезней, включая саркоидоз, вследствие сильного и комплексного влияния интерферонов на иммунные реакции. Гистологически подтверждённые случаи саркоидоза отмечены после лечения интерфероном-альфа mycosis fungoides, гепатита С, хронической миелогенной лейкемии, множественной миеломы. Учёные предполагают, что интерферон–альфа оказался триггером проявлений саркоидоза вследствие своего иммуномодулирующего действия (Pietropaoli A. a.o., 1999). В Риме (Италия) был проведён аналитический обзор 194 публикаций, посвящённых применению интерферна при лечении хронического гепатита С. Среди этих работ 64 были рандомизированными контролированными, 40 — нерандомизированными контролированными и 90 - просто наблюдениями. В рандомизированных исследованиях пациентов было больше, чем в нерандомизированных. Универсальные критерии включения в исследование применялись только в 50% случаев. В 51,5% рандомизированных и 42,5% нерандомизированных исследованиий критерием эффективности служила нормализация уровня АлАТ. Только в 57,6% случаев применялось гистологическое доказательство благополучного исхода. Среди всех клинических испытаний применение интерферона оказалось эффективным в 71,1% случаев (Kondili L.A. a.o., 2000).
Генетические факторы. То, что генетические факторы влияют, если не на этиологию, то уж на патогенез саркоидоза, сегодня уже не вызывает сомнений. Случаи семейного (сёстры–братья, включая близнецов, родитель–ребёнок) саркоидоза документированы в Марокко (2%), Франции (2,4–5%), Японии (4,3%), в Финляндии (4,7%), Испании (7%), Германии (7,5%), Ирландии (9,6%), Голландии (16,3%). Исследователи из Детройта установили, что семейный саркоидоз в США среди афро-американцев встречается в 17% случаев, а среди белых — в 6% (Rybicki B.A. a.o., 1998). Было отмечено, что среди афро-американцев, имеющих братьев, сестёр или родителей, больных саркоидозом, риск заболевания в 2,5 раза выше, чем в остальной популяции (Rybicki B.A. a.o., 2001). При HLA типировании больных саркоидозом членов одной семьи было установлено, что отец и оба сына оказались идентичны по генам A33 (19), B44 (12), DR2 и DR12. Это наблюдение подтверждает значимость генетических факторов при саркоидозе (Nakamura H. a.o., 2000). К генам, которым приписывают определяющую роль в вероятности развития и прогнозе течения саркоидоза, относятся гены человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), гены, ответственные за образование и высвобожения TNF–альфа (фактора некроза опухоли). Сотрудники университета г.Вюрцбург (Германия) устновили, что при саркоидозе erythema nodosum патогенетически связана с нарушением продукции TNF–альфа вследствие генетического полиморфизма промотора (Labunski S. a.o., 2001). Японские исследователи показали, что полиморфизм в В–аллели гена VDR (гена рецепторов к витамину D) может быть генетическим фактором риска развития саркоидоза (Niimi T. a.o., 1999). Исследователи из Гамбурга и Броштеля (Германия) установили взаимосвязь между полиморфизмом гена АПФ (insertion/deletion, I/D) и семейными проявлениями саркоидоза. DD генотип АПФ I/D у больных саркоидозом и у членов их семей встречался достоверно чаще, чем в с контрольной группе. Авторы слелали вывод о том, что АПФ явно участвует в патогенезе саркоидоза, однако это не основная наследственная причина болезни. Ген АПФ скорее изменяет развитие болезни, а генотип АПФ I/D вида DD может способствовать её клиническим проявлениям (Schurmann M. a.o., 2001).
В 1999 году были опубликованы результаты мультицентрового исследования этиологии саркоидоза (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis — ACCESS). В его реализации приняли участи 10 клинических центров, клинический координационный центр, специализированная центральная лаборатория, центральное хранилище образцов. Офис данного проекта располагался в Национальном институте сердца, лёгких и крови США. Проект ACCESS предусматривал также оценку социоэкономического статуса и клинического течения саркоидоза. В исследование было включено 720 вновь выявленных больных саркоидозом и 720 контрольных лиц, сходного возраста, пола и расы. Первые 240 случаев находились под наблюдением в течение 2 лет. Результаты были следующими. Доказано, что альвеолит предшествует развитию гранулёматозного воспаления, что имеется семейная предрасположенность к саркоидозу, что после пересадки лёгких гранулёматозный процесс возобновляется. На основании данных этого глубокого исследования этиологических факторов было сделано заключение, что причина возникновения саркоидоза не одна, нельзя выделить один причинный фактор. Можно говорить о сочетании генетических, экологических, инфекционных и иммунологических причин. В дальнейшем внимание должно быть сосредоточено на изучении сочетания внешних факторов с генетической предрасположенностью (ACCESS Research Group, 1999).
ЛИТЕРАТУРА
Лечение саркоидоза: больше вопросов, чем ответов. Атмосфера // - 2002. - № 2 (5). - С. 2-5.
Третий век врачи прилагают усилия чтобы понять сущность болезни, которую норвежский дерматолог профессор Цезарь Бек назвал саркоидозом. Мы знаем, что это бесказеозный гранулематоз, способны с высокой долей вероятности распознать его при лучевом обследовании, неплохо изучили синдром Лёфгрена… Однако мы не ведаем что вызывает это заболевание, поэтому все лечебные воздействия направлены на следствие, а не на причину. В такой ситуации любое лекарственное или иное врачебное воздействие должно прежде всего руководствоваться принципом “не навреди”. Поэтому необходимо определить время и место лечения больных саркоидозом.
ГДЕ ЛЕЧИТЬ?
Если лидирующая роль фтизиатрической службы в раннем выявлении внутригрудного саркоидоза должна сохранить своё значение, то пребывание этих больных в противотуберкулёзных стационарах следует пересмотреть. Любой здравомыслящий человек понимает, что укладывать больного без туберкулёза и лечить его гормонами и цитостатиками в клинике, где лежат больные туберкулёзом из мокроты которых в 30-50% случаев высеваются устойчивые к противотуберкулёзным препаратам микобактерии по меньшей мере негуманно. В противотуберкулёзных учреждениях больным саркоидозом с превентивной или дифференциально-диагностической целью часто назначают туберкулостатики, что создаёт новые проблемы. Если фтизиатр хочет защитить себя от иска со стороны больного, то ему следует заручиться информированным согласием пациента, в котором чётко сформулирован риск заражения туберкулёзом. Сотрудники НИИ фтизиопульмоногии ММА им. И.М.Сеченова предложили отменить VIII группу диспансерного учёта в противотуберкулёзных учреждениях, а сведения о больных саркоидозом передать в поликлинику по месту жительства (Шилова М.В. и др., 2001). Достаточно давно фтизиопедиатры Московского НИИ фтизиопульмонологии предлагали вести учет больных саркоидозом детей в ПТД в период дифференциальной диагностики (по 0 группе учета), а затем наблюдать у участкового педиатра, проводя повторные курсы лечения в условиях соматических детских стационаров (Лебедева Л.В., Олянишин В.Н., 1982). Вопрос этот остаётся открытым, реально же часть больных по-прежнему находится под патронажем фтизиатров и вместе с преднизолоном получает изониазид, там, где есть пульмонологические центры или институты - пребывает в них. Наш опыт показывает целесообразность наблюдения больных в многопрофильных диагностических центрах, где в течение 2-3 дней в условиях дневных стационаров могут быть проведены все необходимые неинвазивные исследования. В торакальных отделениях онкологических диспансеров лучше всего проводить цитологическую и гистологическую верификацию диагноза. Пульмонологические отделения в современных условиях нередко заполнены больными с тяжёлыми деструктивными пневмониями и пребывания в них неинфекционных больных не менее опасно, чем в противотуберкулёзных учреждениях. Лечение больных саркоидозом, на наш взгляд, лучше проводить в амбулаторных условиях, сконцентрировав этих больных в 1 областном (республиканском центре) под наблюдением 1-2 специалистов на регион. В исключительных случаях (менее 10%) больных следует госпитализировать в специализированные отделения: при нейросаркоидозе - в неврологию, при кардиосаркоидозе - в кардиологию, при нефросаркоидозе - в нефрологию и т.д.. Этим больным требуется высококвалифицированная помощь и дорогостоящие методы мониторинга, которыми располагают только такие “органные” специалисты. Так в Татарстане мы наблюдали 3 больных с саркоидозом сердца с использованием мониторирования по Холтеру, 1 случай нейросаркоидоза у подростка, лечение которого вели в нейрохирургическом отделении под контролем магнито-резонансной картины головного мозга. При этом фтизиопульмонолог, постоянно занимающийся саркоидозом, выполнял роль ведущего консультанта. Следует ещё раз напомнить, что согласно МКБ-10 саркоидоз отнесён к классу “Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм”.
КОГДА НАЧИНАТЬ ЛЕЧЕНИЕ?
Мировой и отечественный опыт наблюдения за больными саркоидозом свидетельствует, что до 70% случаев вновь выявленного заболевания может сопровождаться спонтанной ремиссией. Поэтому целесообразно придерживаться международного соглашения 1999-го года, по которому наблюдение за больными саркоидозом должно быть наиболее интенсивным в течение первых двух лет после выявления для того, чтобы определить прогноз и необходимость назначения (или не назначения) лечения. Для стадии I достаточно наблюдения каждые 6 месяцев. Для стадий II, III, IV это следует делать чаще (каждые 3 месяца). Лечебное вмешательство показано больным с тяжёлой, активной или прогрессирующей болезнью. После прекращения лечения всех больных вне зависимости от рентгенологической стадии следует наблюдать минимум 3 года. Позднее мониторирование не потребуется до тех пор, пока не возникнут новые (усилятся старые) симптомы, либо не появятся внелёгочные проявления заболевания. Постоянная стабильная бессимптомная стадия I не требует назначения лечения, но предусматривает длительное наблюдение (не реже 1 раза в год). Больные с персистирующим течением на стадиях II, III и IV вне зависимости от того, назначено лечение или нет, также требуют контроля не реже 1 раза в год в течение длительного времени. Большего внимания требуют пациенты, у которых ремиссия была вызвана назначением кортикостероидов, ввиду большей частоты обострений и рецидивов среди них. В отличие от них, прогрессирование болезни или рецидивы редки у больных со спонтанной ремиссией. Больные с серьёзными внелёгочными проявлениями требуют длительного наблюдения вне зависимости от рентгенологической стадии процесса (Хоменко А.Г. и др., 1999; Hunninghake G.W. a.o., 1999).
Мнения о симптомах и/или признаках, требующих назначения кортикостероидной или цитостатической терапии, остаются противоречивыми. У больных с такими проявлениями заболевания, как поражение кожи, передний увеит или кашель применяются кортикостероиды местного действия (кремы, капли, ингаляции). Системное лечение кортикостероидами проводится больным с системным поражением, при наличии нарастающих жалоб. Системная гормональная терапия абсолютно необходима при вовлечении сердца, неврологических поражениях, поражении глаз, не реагирующем на локальную терапию, а также при гиперкальциемии. Применение системного лечения при лёгочном и иных внелёгочных проявлениях по мнению большинства врачей показано только при прогрессирование симптомов. Больные с постоянными изменениями в легких (инфильтрацией) или при прогрессирующем ухудшении параметров дыхания (ЖЕЛ и DLco) даже при отсутствии симптомов требуют лечения.
Принимая окончательное решение о начале гормональной терапии врач должен взвесить прогнозируемую опасность побочных реакций с предполагаемой пользой для больного. В последнее время мы начинаем лечение с альтернативных, щадящих схем, и это даёт обнадёживающие результаты.
ЧЕМ ЛЕЧИТЬ?
Многие исследования показали, что короткие курсы лечения адренокортикотропным гормоном (АКТГ) или кортизоном могут благоприятно влиять на инфильтративные изменения, выявляемые на рентгенограммах, а длительное лечение кортизоном приводит к рассасыванию гранулём, что было доказано при проведении повторных биопсий. Применение кортикостероидов per os обычно приводит к облегчению респираторных симптомов, улучшению рентгенографической картины и функции внешнего дыхания. Однако возобновление симптомов и рентгенографической картины происходят достаточно часто после прекращения лечения, в некоторых группах рецидивы отмечены чаще, чем у 1/3 больных в течение 2 лет по окончании терапии.
Препараты гормонов коры надпочечника. Основным препаратом, использующимся для лечения саркоидоза является преднизолон или его производные: урбазон, метипред, полькортолон (триамцинолон), дексаметазон (дексазон), целестон в дозировках, эквивалентных преднизолону (20–40 мг). Сотрудники ЦНИИТ РАМН рекомендуют назначать 20–40 мг преднизолона 2–3 месяца, затем следует постепенное снижение дозы в течение 3—4 мес. по 1/4 таблетки в течение 4 дней (на 5 мг каждые 2 нед.), затем —поддерживающие дозы 5—10 мг от нескольких месяцев до 1—1,5 лет. Для поддерживающей терапии предпочтение отдаётся преднизону. Больным рекомендуется белково- и калийсодержащие диеты, витамины, диуретики, ограничение приема жидкости, поваренной соли, острых блюд. Разработаны сходные схемы для интермиттирующей терапии (Хоменко А.Г. и др., 1999). Фтизиатры из Санкт-Петербурга рекомендуют преднизолон или метипред 25-30 мг/сутки со снижением на 5 мг каждые 3-4 недели (общий курс 2200-2500 мг) в сочетании с другими негормональными препаратами (Костина З.И. и др., 1995). Сотрудники НИИ фтизиопульмоногии ММА им. И.М.Сеченова имеют положительный опыт лечения больных саркоидозом глюкокортикостероидами (ГКС) per os в начальной дозе 0,5 мг/кг ежедневно. Малые дозы ГКС (до 7,5 мг/сдут.) в сочетании с делагилом (124 чел.) и с витамином E (51 чел.) вызывали побочные реакции в 2—3 раза реже, но были малоэффективными у больных с инфильтратами, сливными очагами, участками гиповентиляции, массивными диссеминациями, при нарушениях ФВД, особенно обструктивных, при саркоидозе бронхов (Борисов С.Е., Купавцева Е.А., 1998). Наиболее агрессивной точкой зрения можно признать рекомендации по пульс-терапии у впервые выявленных больных саркоидозом и с рецидивирующим течением заболевания. Методика состоит в назначении преднизолона в дозе 5 мг/кг внутривенно капельно на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия трижды с интервалом в три дня по 40-60 капель в минуту и перорально в дозе 0,5 мг/кг в сутки на 2-й день после каждого внутривенного введения. После пульс-терапии дозу преднизолона в течение месяца постепенно уменьшают с 0,5 мг/кг до 0,25 мг/кг. Далее доза преднизолона еженедельно снижается на 2,5 мг до достижения 0,15 мг/кг. Поддерживающая терапия этой дозой продолжается до 6 месяцев (Аминева Л.Х., 1999). При синдроме Лёфгрена применение системных гормональных препаратов целесообразно только в крайних случаях. Этот тип течения заболевания в большинстве случаев имеет хороший прогноз, хотя его клиника очень беспокоит больного и пугает врача. Целесообразно применение нестероидных противовоспалительных препаратов, пентоксифиллина, витамина Е.
Ингаляционные кортикостероиды (ИКС). Постоянное совершенствование этой группы гормональных препаратов ведётся для лечения бронхиальной астмы, что позволяет в большинстве случаев взять болезнь под контроль. Результаты применения ИКС при саркоидозе менее оптимистичны. Тем не менее, можно согласиться с мнением о том, что при саркоидозе лёгких без системного поражения целесообразно начинать с ингаляционных стероидов (Winterbauer R.H. a.o., 1997). Сотрудники НИИ пульмонологии из Санкт-Петербурга показали, что ингаляции флунизолида (ингакорта) по 500 мкг 2 раза в сутки больным саркоидозом I и I – II стадии в течение 5 месяцев приводят к достоверной в сравнению с нелечёнными больными рентгенологической динамике процесса, снижению систолического давления в лёгочной артерии. По мнению исследователей преимущество ингаляционных кортикостероидов связано не только с отсутствием побочных эффектов, характерных для системных препаратов, но и с непосредственным воздействием на орган – мишень. Отмечена целесообразность последовательного и комбинированного применение ингаляционных и системных кортикостероидов при саркоидозе II стадии и выше (Илькович М.М. и др., 1999). Мы также располагаем положительным опытом длительного контроля за саркоидозом II cтадии с помощью ингаляций ингакорта. Сотрудниками госпиталя Святого Георгия (Лондон) был проведён метаанализ литературных данных, касающихся применения кортикостероидов при саркоидозе лёгких. В обработку были включены 66 взрослых больных с гистологически верифицированным саркоидозом лёгких, которые получали ингаляционный стероид будесонид в дозе 0,8–1,2 мг/сут. Было доказано, что при легких формах саркоидоза, особенно при выраженном кашле, перспективно применение будесонида в течение 6 месяцев. В то же время достоверного влияния на рентгенологическую картину не было отмечено (Paramothayan N.S., Jones P.W., 2000).
Метотрексат. Этот препарат был разработан и хорошо изучен в ревматологии. Он относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой кислоте. Терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения метотрексатом, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В литературе можно встретить много работ, посвящённых успешному лечению им саркоидоза. В низких дозах 7,5–15 мг 1 раз в неделю метотрексат показан при лечении рефрактерных форм саркоидоза, особенно при поражении опорно–двигательного аппарата и кожи (Belfer M.H., Stevens R.W., 1998). Мы имеем ограниченный опыт лечения этим препаратом больных саркоидозом II-III стадий, при высокой эффективности в 75% случаев. При длительном лечении даже небольшими дозами метотрексата обязателен контроль за функцией печени и биопися печени при длительности терапии более 12 месяцев.
Хлорохин и гидрохлорохин давно и широко применяются при саркоидозе. В отечественных исследованиях хлорохин (делагил) часто рекомендуют для ранних стадий саркоидоза, до назначения гормонов. Всемирно известный специалист по саркоидозу Om Sharma показал эффективность хлорохина фосфата при нейросаркоидозе у больных, толерантных к кортикостероидам или с их непереносимостью. Наиболее информативным методом диагностики и наблюдения оказалась ЯМР-томография с гадолиниумом (Sharma O.P., 1998). Гидроксихлорохин (плаквенил) в дозе 200 мг через день в течение девяти месяцев может быть полезен для лечения кожного саркоидоза и при гиперкальциемии (Belfer M.H., Stevens R.W., 1998). Оба препарата могут вызвать необратимые поражения зрения, что требует постоянного контроля офтальмолога.
Влияние на фактор некроза опухоли (TNF-альфа). TNF-альфа играет значительную роль в образовании гранулем и прогрессировании саркоидоза. Поэтому в последние годы ведётся интенсивное изучение препаратов, снижающих активность этого цитокина, к которым относят пентоксифиллин, печально известный тератогенностью талидомид и инфликсимаб - химерические моноклональные антитела, которые специфично ингибируют TNF-альфа. Мы располагаем положительным опытом лечения пентоксифиллином (тренталом) больных саркоидозом II стадии. Сотрудники медицинского центра университета Цинциннати (США) рекомендуют инфликсимаб при хроническом, резистентном саркоидозе, при наличии lupus pernio (Baughman R.P., Lower E.E., 2001).
Антиоксиданты. При саркоидозе установлено резкое увеличение интенсивности свободнорадикальных реакций на фоне истощения антиоксидантной обеспеченности организма. Этот факт является основанием к применению препаратов-антиоксидантов, среди которых наиболее часто назначают альфа-токоферол (витамин Е). В отечественной практике многие годы применяется внутривенное введение тиосульфата натрия, однако до настоящего времени не проведено исследований, позволяющих достоверно доказать влияние этого препарата на течение саркоидоза. Свойствами антиоксиданта обладает также N-ацетилцистеин (АЦЦ, флуимуцил).
Другие методы медикаментозной терапии. В лечении саркоидоза применяются препараты различных групп, такие как аналог пуринов, цитостатик и иммунодепрессант азатиоприн, антинеопластический препарат с сильным иммуносупрессивным действием циклофосфамид, иммунодепрессант, тормозящий реакции клеточного и гуморального иммунитета, циклоспорин А, алкалоид колхицин, дерматопротектор изотреонин, фунгицидный и антиандрогенный препарат кетоконазол и многие другие. Все они требуют дальнейшего изучения в контролируемых исследованиях.
Экстракорпоральные методы. Заслуживает особого внимания опыт Центрального НИИ туберкулёза РАМН, сотрудники которого с успехом применяют экстракорпоральные методы лечения больных саркоидозом. При неоднократных рецидивах саркоидоза и значительном количестве иммунных комплексов в крови показано проведение плазмофереза (Озерова Л.В. и др., 1999). Экстракорпоральная модификация лимфоцитов (ЭМЛ) преднизолоном наиболее активно воздействует на интерстициальный процесс в легочной ткани, приводя к значительному уменьшению проявлений альвеолита, а ЭМЛ циклоспорином, наоборот, в большей степени воздействует на гранулематозный процесс. Механизм действия ЭМЛ — опосредованный, через снижение функциональной активности Т-лимфоцитов и подавление синтеза провоспалительных цитокинов (Романов В.В., 2001).
Разгрузочно-диетическая терапия в течение 10–14 дней оказывает стимулирующее действие на кору надпочечников, антиоксидантное действие, модулирует иммунологический статус. Она наиболее эффективна у больных саркоидозом легких 1 и 2 стадии при длительности заболевания не более 1 года. Для болеющих более длительный срок голодание показано в виде вспомогательного метода в сочетании с ГКС (Илькович М.М. и др., 1996).
Пересадка лёгких в последние годы стала реальной операцией во многих странах мира. Показанием к пересадке могут быть тяжёлые формы саркоидоза лёгких III-IV стадий. Выживаемость после пересадки лёгких составляет до 80% в течение первого года и 60% на 4-й год после операции. Важное значение имеет борьба с реакцией отторжения трансплантанта. Положительным опытом трансплантации лёгких при саркоидозе обладают клиники США, Великобритании, Норвегии, Франции.
Таким образом, вопрос о месте, времени и методах лечения саркоидоза остаётся открытым. Современный уровень развития медицинской науки обеспечивает лишь контроль над симптомами, но до сих пор не получено убедительных даннных о том, что какой-либо метод терапии способен изменить течение саркоидоза. Пульмонологам, ревматологам, фтизиатрам, иммунологам и специалистам многих других отраслей медицины предстоит большая работа над разгадкой этиологии саркоидоза и поиск ключей к его лечению.
ЛИТЕРАТУРА
Авторы статьи:
Визель Александр Андреевич, доктор мед. наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии Казанского медицинского университета МЗ РФ, главный пульмонолог Минздрава Республики Татарстан.
Гурылёва Марина Элисовна, кандидат мед. наук, ассистент кафедры биомедицинской этики и медицинского права с курсом истории медицины Казанского медицинского университета МЗ РФ.