А.А.Визель, Л.В.Исламова, М.Э.Гурылева, Н.Б.Амиров, Е.Г.Дмитриев, А.В.Бондарев, Г.Р.Насретдинова.

Сравнительная оценка действия различных бронхолитиков при саркоидозе

Пробл.туб. –– 2003. –– № 6. –– С.33–36.

Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ

Межрегиональный диагностический центр, г.Казань

Саркоидоз –– полиорганный гранулёматоз неизвестной этиологии –– наиболее часто имеет внутригрудную локализацию (Борисов С.Е., 1995). В Республике Татарстан распространённость этого заболевания составляет 14,8 на 100 тыс. населения. По мере совершенствования диагностики и наблюдения больных саркоидозом во фтизиатрических и нефтизиатрических учреждениях отмечается рост выявленных случаев этого гранулёматоза. Основными методами периодического инструментального обследования больных саркоидозом являются лучевое обследование, оценка лабораторных показателей и исследование функции аппарата дыхания. Бронхообструктивный синдром является достаточно неоднородным состоянием –– по локализации, выраженности и обратимости (Нефёдов В.Б. и др., 2001). Такой феномен, как нарушение проходимости мелких бронхов был выявлен отечественными авторами давно и его связывали с риском развития обострений и рецидивов (Евфимьевский В.П. и др., 1982). Позднее было отмечено, что при рецидивах саркоидоза снижение проходимости мелких бронхов происходило в 69% случаев (Озерова Л.В. и др., 1999). Согласно данным исследований внешнего дыхания при сходных по объёму рентгенологических изменениях при туберкулёзе были снижены почти все параметры кривой поток–объём, тогда как при саркоидозе снижалась только МОС75, в среднем, до 42,7% должной (Визель А.А. и др., 1993). При сопоставлении параметров форсированного выдоха у больных саркоидозом и ХНЗЛ было отмечено, что при саркоидозе редко снижались ПСВ и ОФВ1 (Визель А.А. и др., 2001).

У больных саркоидозом между обструкцией на дистальном участке бронхиального дерева и снижением диффузионной способности лёгких прослеживались явные параллели (Евфимьевский В.П. и др., 1998). Необходимо отметить, что такие классические признаки бронхообструктивного синдрома, как снижение индекса Тиффно (ОФВ₁/ЖЕЛ) ниже 70% в исследованиях на больших выборках больных саркоидозом встречались редко, так по данным польских исследователей –– только в 5,7% (Cieslicki J. a.o., 1991). По нашим данным спирографические параметры выявляли обструкцию только в 22,1% случаев (Визель А.А. и др., 1998). Происхождение обструкции мелких бронхов связывают с эндобронхиально расположенными гранулемами. В пользу этого свидетельствовал и данные РКТ, которые были сопоставимы с нарушениями проходимости в дистальном отделе дыхательного дерева при наличии большого количества очагов в легких (Hansell D.M. a.o., 1998).

Задачей данного исследования была оценка влияния бронхолитиков различного типа действия и разных средств доставки на больных активным саркоидозом органов дыхания.

Было обследовано 90 больных саркоидозом в возрасте от 21 до 72 лет (средний возраст 43,1 ± 1,1 года). Лица в возрасте до 55 лет составляли 88,9%. Женщин было 66 (73,3%), мужчин –– 24 (26,7%). 72,2% из них никогда не курили. На момент обследования курильщиками были 8,9%. Рентгенологическая стадия I была диагностирована у 44 пациентов (48,9%), стадия II –– у 42 (46,7%), стадия III –– у 3 (3,3%) и стадия IV –– у 1 (1,1%). Острое течение с синдромом Лёфгрена было отмечено в 33,3% (45,4% среди больных с I стадией и 23,8% –– со II). Диагноз был верифицирован в 42,2% случаев при видеоторакоскопической (55%) и трансбронхиальной биопсии (45%).

Клинический анализ крови показал, что количество лейкоцитов в периферической крови составило в среднем 5,7 ± 0,2 х 10⁹/л (от 3,1 до 15,6 х 10⁹/л), при этом лейкоцитоз был отмечен только у 10% обследованных. СОЭ была 15,5 ± 0,8 мм/час (от 1 до 45), но более 15 мм/час была у 39% пациентов. Лейкоцитарная формула характеризовалась следующими значениями: палочкоядерных нейтрофилов 1,99 ± 0.15%, сегментоядерных –– 59,86 ± 0,77%, эозинофилов 2,38 ± 0.16%, лимфоцитов –– 29,11 ± 0,73%, моноцитов –– 6,12 ± 0,34%. Эозинофилия была отмечена в 14,3% случаев, палочкоядерного сдвига не было ни в одном случае, лимфоцитопения (<19%) наблюдалась в 10,6% случаев.

Функция внешнего дыхания оценивалась по кривым поток-объем на аппарате ''Masterscreen Pnevmo'' (''Erich Jaeger''). Параметры внешнего дыхания характеризовались ЖЕЛ = 98,8 ± 0,9% от должной (от 57,4 до 147,1%), ОФВ1 = 94,4 ± 1,1% от должного (от 35,6 до 137,3%), индекс Тиффно = 77,6 ± 0,6% (от 36,8 до 99,7%), ПСВ = 106,0 ± 1,5% (от 32,4 до 169,0%), МОС25 = 99,0 ± 1,8% (от 15,3 до 165,7%), МОС50 = 73,6 ± 1,6% (от 11,2 до 147,9%), МОС75 = 51,0 ± 1,3% (от 10,1 до 165,5%), и СОС2575 = 70,4 ± 1,5% (от 12,1 до 156,6%) от должных величин. Вариации были значительные, но следует отметить, что ЖЕЛ, ОФВ1 и ПСВ были ниже 80% должных значений только в 13,3%, 19,3% и 13,3%, соответственно, а МОС25, МОС50 и МОС75 были ниже 60% от должных –– в 10,4%, 30,4% и 71,5%, соответственно. Следовательно, наиболее часто было отмечено снижение проходимости на уровне мелких бронхов.

Всем больным в три различных дня ингалировали две дозы сальбутамола (вентолин, 200 мкг, “GlaxoSmithKlein”), две дозы ипратропиума бромида (атровент, 40 мкг, “Boehringer Ingelheim”) из дозирующих баллончиков со спейсером и 1 мл беродуала (250 мг ипратропиума бромида и 500 мкг фенотерола гидробромида; “Boehringer Ingelheim”) в 1,5 мл изотонического раствора натрия хлорида через компрессионный небулайзер ''Бореал''. Результаты исследований были обработаны на ЭВМ с помощью прикладной программы SPSS-10.0 и представлены в таблице 1.

Было проведено сопоставление динамики ОФВ1 и ПСВ (как основных критериев обратимости обструкции) и МОС50 и МОС75 (как наиболее динамичных показателей в данном исследовании) у куривших ранее или курильщиков (21 пациент, группа 1) и не куривших пациентов (69 пациентов, группа 2). После ингаляции сальбутамола динамика всех 4-х показателей достоверно не различалась, лишь имелась тенденция к несколько большему приросту МОС75 в группе 1 (19,3 ± 2,6% против 14,6 ± 1,7%). После ингаляции атровента различий в изменениях параметров форсированного выдоха между больными двух групп практически не было. Динамика МОС75 составляла, соответственно, 10,6 ± 3,3% против 12,8 ± 2,8% (p > 0,1). Небулизация беродуала привела к приросту ОФВ1 на 6,3 ± 1,1% среди куривших и на 5,2 ± 0,6% среди некуривших, по этому и другим параметрам форсированного выдоха различий выявлено не было (p>0,1).

Больные были разделены по наличию (30 пациентов) и отсутствию (60) синдрома Лёфгрена. Реакция на ингаляционные бронхолитики в целом (без деления по препаратам) в этих подгруппах не различалась. Так прирост ОФВ1 при наличии синдрома Лёфгрена был 4,8 ± 0,6%, а без него –– 4,5 ± 0,5%, а прирост МОС75 –– 12,7 ± 2,6% и 17,2 ± 2,0%, соответственно (p > 0,1). Различия были незначительными при расчёте прироста отдельно после сальбутамола, атровента, беродуала. Можно было отметить небольшую тенденцию к ослаблению бронхолитического ответа при наличии синдрома Лёфгрена.

При сравнении больных с I и II рентгенологическими стадиями саркоидоза как с синдромом Лёфгрена, так и без него различий в ответе на бронхолитики (без деления по препаратам) не было. Однако при сравнении бронходилатации у больных I-II стадиями с больными II-IV стадиями оказалось, что пациентов с более распространёнными формами ответ на бронхорасширяющие средства был достоверно сильнее (рисунок 1).

Были сопоставлены ответы на бронхолитики у больных разными показателями гемограммы. Лимфопения и моноцитоз на динамику параметров поток-объём не влияли.

Была проведена оценка реакции на ингаляционные бронхолитики (в целом, без деления по препаратам) среди пациентов, получавших ингаляционный кортикостероид (ИКС) будесонид в виде порошкового ингалятора “Бенакорт” (Москва, “Пульмомед”), и не получавших его. Было отмечено, что на фоне бенакорта (800-1600 мкг/сут) достоверно выше был прирост ОФВ1 и МОС25, имелась тенденция к лучшей реакции ЖЕЛ и МОС75. При сравнении реакции пациентов, получавших преднизолон (17) с не получавшими его (253) таких различий отмечено не было.

При оценке реакции на каждый из бронхолитиков было установлено, что применение ИКС влияло только на бронхолитическое действие сальбутамола, увеличивая прирост практически всех параметров бронхиальной проходимости. В то же время ИКС слабо улучшал ответную реакцию на действие атровента, а при небулизации беродуала эффект был парадоксальным, то есть у не получавших ИКС имелась тенденция к лучшему ответу на комбинированный бронхолитик (рисунок 2).

Таким образом, проведённая работа ещё раз подтвердила синдром обструкции мелких бронхов у больных внутригрудным саркоидозом, что согласуется с результатами итальянских исследователей, показавших, что главные признаки обструкции — индекс Тиффно и ОФВ₁ были нормальны, тогда как МОС₇₅ была снижена, что эти изменения могут быть частично обратимыми после лечения (Fazzi P. a.o., 2001). Исследователи из Голландии ранее показали, что ингаляционные стероиды могут не влиять на ОФВ₁, хотя ингаляции сальбутамола увеличивали этот показатель у всех пациентов (16±8%). Они подтвердили с помощью РКТ высокого разрешения, что обструкция мелких бронхов связана с гранулёмами в стенках бронхов (Burgers J.A. a.o., 1997). На потенциальную обратимость обструкции при саркоидозе указывает и работа из Бобиньи (Франция) (Lavergne F. a.o., 1999).

В нашей работе впервые было проведено сопоставление эффекта разных бронхолитиков в одной группе больных саркоидозом и было установлено, что бронхоселективный бета-2-адреномиметик сальбутамол более эффективен, чем холинолитик ипратропиум. Более того, при саркоидозе только эффект бета-2-агониста может быть усилен ингаляциями будесонида. Патогенез преимущественно адренергической констрикции мелких бронхов при саркоидозе требует дальнейших исследований в этом направлении. Однако результаты проведённого исследования позволяют предполагать, что больным внутригрудным саркоидозом с бронхообструктивным синдромом можно проводить комбинированную терапию сальбутамолом и будесонидом, как это рекомендовано при бронхиальной астме.

ЛИТЕРАТУРА

1. Борисов С.Е. Саркоидоз органов дыхания (эпидемиология, клиника, диагностика и лечение) // Автореф. дис... д-ра мед.наук. - М., 1995.
2. Визель А.А., Яушев М.Ф., Гурылёва М.Э. и др. О дифференциальной диагностике диссеминированного туберкулёза лёгких и саркоидоза // Казанский мед.ж., 1993. — № 5. — С.350—353.
3. Визель А.А., Яушев М.Ф., Халфиев И.Н. Частота бронхообструктивного синдрома среди больных, обратившихся к фтизиопульмонологу // Казанский мед.ж., 1998. — № 5. — С.339—342.
4. Визель А.А., Исламова Л.В., Гурылева М.Э., Дмитриев Е.Г. Сопоставление параметров кривой-поток объем у больных внутригрудным саркоидозом и ХНЗЛ до и после вдыхания беродуала через небулайзер // Клин. мед., 2001. –– N 10. –– С.27-30
5. Евфимьевский В.П., Романов В.В., Нефедов В.Б. Клиническое применение результатов исследования механики дыхания у больных саркоидозом легких // Пробл.туб., 1982. — № 4. ? С. 38–40.
6. Евфимьевский В.П., Борисов С.Е., Богородская Е.М. Нарушения дыхательной функции при гранулёматозах и распространённых поражениях иной природы: Пособие для врачей. — МЗ РФ, ММА им.И.М.Сеченова, НИИ фтизиопульмонологии. — М., 1998. — 32 с.
7. Нефёдов В.Б., Шергина Е.А., Попова Л.А., Соколова Т.П. Значение бронхоспазма в развитии бронхиальной обструкции при заболеваниях лёгких // Пробл.туб., 2001. — № 2. — С. 37–40.
8. Озерова Л.В., Рыбакова Н.П., Зайцева И.П. и др. Клиника, течение и лечение рецидива саркоидоза по данным диспансерного наблюдения // Пробл. туб., 1999. — № 1. — С. 44–47.
9. Burgers J.A., Melissant C.F., Lammers J.–W.J. Severe progressive obstructive lung function in sarcoidosis // Eur.resp.J., 1997. — Vol. 10, Suppl.25. — Ref. N 1585. — P. 248s.
10. Cieslicki J., Zych D., Zielinski J. Airways obstruction in patients with sarcoidosis // Sarcoidosis, 1991. — Vol.8, N 1. — P.42–44.
11. Fazzi P., Sbragia P., Solfanelli S. a.o. Functional significance of the decreased attenuation sign on expiratory CT in pulmonary sarcoidosis : report of four cases // Chest, 2001. — Vol. 119, N 4. — P.1270–1274.
12. Hansell D.M., Milne D.G., Wilsher M.L., Wells A.U. Pulmonary sarcoidosis: morphologic associations of airflow obstruction at thin–section CT // Radiology, 1998. — Vol.209, N 3. — P.697–704.
13. Lavergne F., Clerici C., Sadoun D. a.o. Airway obstruction in bronchial sarcoidosis: outcome with treatment // Chest, 1999. — Vol. 116, N 5. — P.1194–1199.

РЕЗЮМЕ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ДЕЙСТВИЯ РАЗЛИЧНЫХ БРОНХОЛИТИКОВ ПРИ САРКОИДОЗЕ А.А.ВИЗЕЛЬ, Л.В.ИСЛАМОВА, М.Э.ГУРЫЛЁВА, Н.Б.АМИРОВ, Е.Г.ДМИТРИЕВ, А.В.БОНДАРЕВ, Г.Р.НАСРЕТДИНОВА

Цель: сравнить действие трёх бронхолитических препаратов на больных саркоидозом органов дыхания. Материал и методы: обследовано 90 больных с внутригрудным саркоидозом (66 женщин и 24 мужчины). Рентгенологическая стадия I у 48,9%, II у 46,7%, III - 3,3%, IV - 1,1%. Кривая поток-объём записана на аппарате''Masterscreen Pnevmo'' (''Erich Jaeger'') до и после ингаляций сальбутамола (200 мкг, баллончик), ипратропиума бромида (40 мкг, баллончик) и 1 мл растовора беродуала через небулайзер “Бореал”. Результаты: В исходном состоянии средние величины параметров форсированного выдоха были нормальными, за исключением МОС75 (51,0 ± 1,3% от должных). Прирост МОС75 после сальбутамола был выше, чем после ипратропиума (20,7 ± 3,1% и 12,3 ± 2,3%, соответственно, p<0,05), однако увеличение МОС50 после небулизации беродуала было больше, чем после ингаляции ипратропиума (17,2 ± 1,9% против 10,7 ± 1,6%, p<0,05) или сальбутамола (10,1 ± 1,6%, p<0,01). Динамика показателей у куривших и не куривших была сходной. Применение в течение 1 месяца и более ингаляций будесонида (бенакорта) усиливало бронхолитическое действие сальбутамола на все параметры форсированного выдоха, но не влияло на эффекты ипратропиума и беродуала. Приём преднизолона не влиял на эффекты бронхолитиков. Заключение: при внутригрудном саркоидозе с синдромом бронхиальной обструкции может быть эффективным сочетание бета-2-агностиста с ингаляционным стероидом. Механизм различного действия препаратов с разными механизмами действия требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова: саркоидоз, функция внешнего дыхания, бронхолитики.

The comparison of action of difference bronchodilators in sarcoidosis

A.A.Vizel, L.V.Islamova, M.E.Gouryleva, N.B.Amirov, E.G.Dmitriev, A.V.Bondarev, G.R.Nasretdinova

Kazan Medical University. Interregional Clinical Diagnostic Center.

Aim: to compare an action of three bronchodilators in patients with pulmonary sarcoidosis. Materials and methods: 90 patients with pulmonary sarcoidosis (66 females and 24 males) with type I - 48,9%, type II - 46,7%, type III - 3,3%, type IV - 1,1%. Flow-volume curve (''Masterscreen Pnevmo'', ''Erich Jaeger'') recorded pre and post inhalation of salbutamol (200 mcg, MDI), ipratropim bromide (40 mcg, MDI), and fixed combination of fenoterol and ipratropium bromide (berobual, 1 ml per nebuliser). Results: The mean baseline spirometric date were normal exclude MEF75 (51,0 ± 1,3% to predicted). The improvement of MEF75 after salbutamol was better, than after ipratropium (20,7 ± 3,1% vs 12,3 ± 2,3%, p<0,05), but improvement of MEF50 after berodual nebulisation was better, than after ipratropium (17,2 ± 1,9% vs 10,7 ± 1,6%, p<0,05), and after salbutamol (10,1 ± 1,6%, p<0,01). The results in smokers and non-smokers were similar. The treatment of sarcoidosis with regular inhalations of budesonide during 1 month or more significantly improved the broncodilator action of salbutamol (all date of flow-volume curve), but not of ipratropium or berodual. The oral prednisolon didn’t change the action of bronchodilators. Conclusion: in cases of pulmonary sarcoidosis with obstruction of small airways may be useful the combination of beta2-agonist salbutamol with inhaled steroid budesonide. The mechanisms of various action of different bronchodilators in sarcoidosis need future investigations.

Таблица 1 Изменение параметров кривой поток-объём в процентах от исходных у больных саркоидозом органов дыхания до и после ингаляции различных бронхолитиков (n=90).

* - динамика показателя относительно исходного достоверна, p < 0,05;

Рис.1. Изменение параметров форсированного выдоха у больных саркоидозом I-II и III-IV стадий после ингаляции бронхолитиков (%% от исходных).

Рис. 2. Изменения ОФВ1 и МОС75 после ингаляций сальбутамола, атровета и небулизации беродуала у больных саркоидозом получавших и не получавших ингаляционный стероид будесонид.

The investigation was undertaken to compare three bronchodilators on patients with respiratory sarcoidosis. Ninety patients (66 females and 24 males) with intrathoracic sarcoidosis were examined. X-ray stages I, II, III, and IV were seen in 48.9, 46.7, 3.3, and 1.1%, respectively. A flow-volume curve was recorded on a Masterscreen Pnevmo apparatus (Erich Jaeger) before and after inhalations of salbutamol (200 micrograms, a flask), ipratropium bromide (40 micrograms, a flask), and 1 ml of berodual solution through a Boreal nebulizer. The mean baseline values of forced expiration were normal, except for MOS75 (51.0 +/- 1.3% of the normal values). After salbutamol, the increment of MOS75 was higher than that after ipratropium (20.7 +/- 3.1% and 12.3 +/- 2.3%, respectively, p < 0.05); however, after berodual nebulization, the increase in MOS50 was greater than that after inhalation of ipratropium (17.2 +/- 1.9% versus 10.7 +/- 1.6%, p < 0.05) or salbutamol (10.1 +/- 6%, p < 0.01). The changes in these parameters in smokers and nonsmokers were similar. The one-month or more inhalation of budesonide (benacort) potentiated the bronchodilating action of salbutamol on all the parameters of forced expiration, but failed to affect the effect of ipratropium and berodual. Prednisolone did not affect the effects of bronchodilators. A combination of beta 2 agonist and inhaled steroid may be effective in intrathoracic sarcoidosis with the bronchial obstruction syndrome. The mechanism of varying action of the drugs having different mechanisms of action requires further investigations.

PMID: 12918239 [PubMed - in process]