КМАХ. –– 2002. –– № 4. –– С. 313-324. (http://www.antibiotic.ru/cmac/)

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИОННЫЕ ТРИГГЕРЫ ПРИ САРКОИДОЗЕ

А.А.Визель, М.Э.Гурылёва

Казанский Государственный медицинский университет Минздрава РФ

Саркоидоз — системный гранулёматоз, характеризующийся накоплением во многих органах активированных CD4+ Т–лимфоцитов и макрофагов с формированием несекретирующих эпителиодноклеточных гранулём. Саркоидоз известен со второй половины прошлого века, однако этиология его остаётся неизвестной. В качестве предполагаемых причин развития саркоидоза рассматриваются многие инфекционные и неинфекционные факторы, такие как окружающая среда и генетические детерминанаты. Все они не противоречат тому факту, что болезнь возникает вследствие усиленного клеточного иммунного ответа (приобретенного, наследственного или обоих) к ограниченному классу антигенов или к собственным антигенам. На сегодня известно 3 этиологических фактора, приводящих к образованию гранулём: 1) бактерии, грибы и паразиты; 2) продукты растений и животных (пыльца, споры, белки); 3) соединения металлов. Наряду с ними остаётся группа эпителиоидноклеточных гранулёматозов неизвестной природы, к которым относят саркоидоз (Popper H.H., 2000).

В последнем международном соглашении по саркоидозу отмечено, что достоверных доказательств заразности этого заболевания нет. В то же время отмечено, что саркоидная гранулёма образуется в ответ на персистирующий и, вероятно, мало деградирующий антигенный стимул, который индуцирует локальный иммунный ответ Th1–типа опосредованный Т–клетками с олигоклональным паттерном, а эти клетки имеют склонность к экспрессии генов a – и b - цепей различных участков рецепторов Т–клеток (TCR). Вследствие хронической стимуляции, макрофаги выбрасывают медиаторы воспаления локально, что приводит к скоплению Th1-клеток в месте развития воспаления и способствует развитию структуры гранулёмы (Hunninghake G.W. a.o., 1999). Кроме того имеет место факт, что в развивающихся странах выживание людей определяется фетальным иммунным ответом, при котором Th2 клетки дозревают до Th1. Ответ, опосредованный Th1 клетками, обеспечивает борьбу с инфекционными заболеваниями, такими как брюшной тиф и туберкулёз (Jones P.D. a.o., 2000). Эти данные косвенно указывают на наличие какого-то антигенного фактора, с которым организм больного саркоидозом ведёт борьбу, иначе говоря, постоянная антигенная стимуляция может вести к нарушению регуляции выработки цитокинов (Moller D.R., 1997).

Не менее интригующи эксперименты, в которых от мышей с саркоидными гранулёмами удалось сделать последующий пассаж гомогенатом гранулёматозной ткани. Спустя много месяцев у “привитых” мышей развились гранулёмы. Исследование показало, что фактор образования саркоидных гранулём инактивируется при автоклавировании или облучении, но проходит через ультрафильтры (0,2 mu), что характерно для вирусов или L–форм бактерий (Mitchell D.N., 1976). В Дюссельдорфе (Германия) была зафиксирована передача саркоидоза от донора к реципиенту при пересадке костного мозга (Heyll A. a.o., 1994). В Бостоне (США) описан случай повторного развития саркоидоза у человека, которому пересадили печень (Hunt J. a.o., 1999). Саркоидоз может рецидивировать в пересаженном легком (Judson M.A., 1998), этот факт был доказан в большом мультицентровом исследовании (ACCESS Research Group, 1999).

Микобактерии. Наиболее часто потенциальным этиологическим фактором, либо триггером, влияющим на иммунную реактивность макроорганизма, называют типичные и атипичные микобактерии (изменённые фаго-трансформированные виды, виды с дефицитом клеточной стенки (CWDF), M. tuberculosis complex (M. tuberculosis, africanum, bovis, BCG) и нетуберкулёзные микобактерии M. avium complex и M. paratuberculosis). Патогистологическое сходство с лёгочным туберкулёзом –– заболеванием с известной микобактериальной причиной –– было причиной многих исследований роли Mycobacterium tuberculosis в этиологии саркоидоза. В пользу этой гипотезы свидетельствовало обнаружение в тканях, поражённых саркоидозом альфа-эпсилон-диаминопимелиевой кислоты (DAP) и миколиевой кислоты. Эти соединения в норме отсутствуют в тканях млекопитающих, но характерны для некоторых видов бактерий, включая M. tuberculosis (McGrath D.S. a.o., 2001).

Посредством стандартной микробиологической техники трудно выделить микобактерии из саркоидной ткани, хотя кислотоупорные микроорганизмы при этом идентифицировались неоднократно (Vanek J., Schwarz J., 1970; Cantwell A.R., 1982). Mankiewicz E. и van Walbeek R. (1962) выявляли изменённые формы микобактерий. Mankiewicz E. (1963) выделил микобактериофаги у больных с туберкулёзом и саркоидозом. У больных саркоидозом, в отличие от больных туберкулёзом, не было продукции нейтрализующих антифаговых антител. Не встретивший сопротивления лизис микобактерий этими фагами у больных с саркоидозом может быть связан с тем, что это были изменённые формы микобактерий, идентифицировать которые обычными методами трудно, что может объяснять отсутствие выявления микобактерий в большинстве случаев саркоидоза. Burnet F.M. (1959) предполагал, что микобактерия может существовать как протопласт или L-форма, персистирующая как внутриклеточный организм в эпителиоидных клетках бесказеозных гранулём. В ряде последующих исследований это было описано не только в тканях (Mattman L.H., 1970; Moscovic E.A., 1978; Cantwell A.R., 1982), но и в крови (Almenoff P.L. a.o., 1996; Judge M.S., Mattman L.H., 1982), коже (Graham D.Y. a.o., 1998), лаважной жидкости и в жидкости передней камеры глаза (Barth C.L. a.o., 1979), которые были получены от больных саркоидозом. В большинстве случаев было отмечено, что эти возбудители наиболее вероятно были M. tuberculosis (Almenoff P.L. a.o., 1996; Alavi H.A., Moscovic E.A., 1996).

Серия глубоких и обширных исследований, проведённых сотрудниками Центрального НИИ туберкулёза РАМН показала, что в 51% случаев в лаважной жидкости бронхов (ЖБАЛ) были выявлены зернистые формы микобактерий, в 16% получены культуpы-pевеpтанты микобактерий, в 10% — классифицировать микобактерии не удалось. Наиболее информативным материалом оказалась кровь, в которой эти возбудители были обнаружены в 73% случаев. Микобактерии определялись преимущественно при рецидивирующем течении саркоидоза c вовлечением в пpоцеcc дpугиx оpганов, pевеpтанты обнаpуживалиcь преимущественно у данной группы больныx (Хоменко А.Г. и др., 1996). Посредством микроскопии зернистые формы микобактерий были выявлены у 61,7% больных саркоидозом, а у больных туберкулезом – 57,3%. Частота выявления зернистых форм микобактерий биологическим методом (после заражения морских свинок и исследования их органов) от больных саркоидозом составила 41,1%, посевом – 14,0%; от больных туберкулезом – 65% и 45,6% соответственно (Сафонова С.Г. и др., 1996). Посредством иммуно–ферментного анализа было установлено, что противотуберкулезные антитела в 80% случаев реагируют с антигенами микобактерий-ревертантов, выделенных от больных саркоидозом. У патогенов–ревертантов были обнаружены как общие с микобактериями туберкулеза, так и отличающиеся (уникальные) антигенные детерминанты, что позволяет надеяться на возможность выделения соответствующих антигенов и их использование для диагностики саркоидоза (Литвинов В.И. и др., 1997). В более поздней публикации было отмечено, что ни у одного больного саркоидозом, из диагностического материала которых были выделены культуры-ревертанты, за многолетний период наблюдения не произошло развития туберкулёза (Озерова Л.В. и др., 1999). Наиболее часто зернистые формы микобактерий обнаруживались у больных саркоидозом с распространенными формами, с внелегочным поражением и рецидивирующим течением, у больных с неблагоприятным течением (Озерова Л.В. и др., 2000). Позднее при микробиологическом исследовании ЖБАЛ у 260 больных с гистологически подтвержденным саркоидозом органов дыхания в 61,1% случаев были обнаружены ультрамелкие зернистые формы микобактерий, роль которых изучается (Филиппов В., 2001).

Однако в том же учреждении ранее было отмечено отсутствие микобактериальных антигенов (АГ) у больных саркоидозом, реакции клеточного типа на АГ микобактерий не развивались, не было реакции на провокацию (подкожное введение туберкулина), а специфические антитела синтезировались в 1/3 случаев. Не часто, но у больных саркоидозом обнаруживались АГ стрептококка, стафилококка и пневмококка и антитела к ним (Авербах М.М. и др., 1982). Учёные из Санкт–Петербурга посредством иммунологических методов показали, что РНГА–Ф, Т, П оказались положительными с невысокими титрами лишь в 19,2%, 21% и 18,4%, соответственно, среди 62 больных саркоидозом, что не позволило выявить этиологическую связь саркоидоза с туберкулёзом (Костина З.И. и др., 1992). Сотрудники медицинской школы университета г. Хиросимы разработали “анти-Квеймовые” моноклональные антитела, которые реагировали с эпителиоидными клетками при саркоидозе, но не реагировали при туберкулёзе (Ishioka S. a.o., 1999). Недавно стало возможным определять антитела против очищенного корд–фактора (trehalose-6,6'-dimycolate, TDM) — наиболее антигенного, обильного компонента клеточной стенки возбудителя туберкулёза, очень полезного для быстрой серодиагностики туберкулёза лёгких. Во всех случаях предполагаемого туберкулёза глаз результат был положительным, тогда как при саркоидозе и болезни Бехчета — отрицательным. (Sakai Ji. J. a.o., 2001).

Известно, что полимеразная цепная реакция (ПЦР) и её модификации позволяют идентифицировать компоненты Mycobacterium tuberculosis (ген иммуногенного белка MPB64) и отличать её от Mycobacterium bovis (элемент IS6110). Амплификация IS6110 и 16S рибосомальной РНК обеспечивают возможность различия между Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare и Mycobacterium paratuberculosis. Однако применение этой методики при саркоидозе также даёт неоднозначные результаты. Сравнение биоптатов различных тканей, поражённых саркоидозом, включая лёгкие, лимфатические узлы, кожу и слизистую оболочку полости рта по наличию в них микобактериальной 16S r-РНК показало, что только в лимафтических узлах её содержание было выше, чем в контрольных образцах тканей без саркоидоза (Di Alberti L. a.o., 1997). Исследования, в которых использовали более совершенный метод (liquid-phase mycobacterial rRNA hybridisation) также указывали на присутствие нуклеиновых кислот микобатерий (Mitchell I.C. a.o., 1992). В этой работе гибридизация была в пять раз выше в селезёнке, поражённой саркоидозом, в сравнении с селезёнкой здорового человека. В университете г.Афины (Греция) из 25 случаев гистологически и клинически подтверждённого саркоидоза в 9 методом ПЦР была обнаружена ДНК, относящаяся к комплексу M. tuberculosis (Ikonomopoulos J.A. a.o., 1999).

Однако в работе E.Richter и соавторов (1999) ДНК микбактерий не была обнаружена ни в двух реагентах Квейма–Зильтцбаха, ни в экстракте из нормальной селезёнки, ни в селезёнке, поражённой саркоидозом. Более чем в половине работ с использованем ПЦР, признаки наличия микобактерий туберкулёза встретились реже, чем в 10%. Исследование материала, применяемого для проведения теста Квейма–Зильтцбаха, не обнаружило микобактериальной ДНК (Mitchell I.C. a.o., 1992). При ретроспективном анализе данных биопсии пациентов с гистологически подтвержденным легочным саркоидозом в сравнении с контрольной группой (легочная аденокарцинома и эмфизема), когда исследование также проводилось посредством ПЦР, было установлено, что ДНК M. tuberculosis присутствовала в 4 случаях из 33 при саркоидозе и в 1 случае из 21 в контрольной группе. Это исследование свидетельствует против патогенетической роли Mycobacterium tuberculosis в развитии саркоидоза (Blasi F. a.o., 1997). В работе из Новой Зеландии проводился поиск ДНК микобактерий туберкулеза методом ПЦР в биоптатах тканей легких или лимфатических узлов, взятых от больных саркоидозом, у которых туберкулез был исключен, а также у больных туберкулезом, бактериовыделение у которых было подтверждено посевом. Ни в одном случае саркоидоза ДНК Mycobacterium tuberculosis обнаружена не была, тогда как присутствовала во всех случаях туберкулеза (Wilsher M.L. a.o., 1998). В научно–исследовательском институте Борштеля (Германия) было проведено исследование наличия микобатекерий в ЖБАЛ больных туберкулёзом, саркоидозом и здоровых людей. Во всех образцах, взятых от больных саркоидозом, ПЦР–реакция была отрицательной (Richter E. a.o., 1996). В госпитале Авиценны (Бобиньи, Франция) была использована методика в 100 раз более чувствительная, чем стандартное ПЦР–исследование (sequence capture-PCR). Во всех случаях саркоидоза результат был отрицательным, тогда как в материале больных активным туберкулёзом с положительными и отрицательными результатами микроскопии и посевов в подавляющем большинстве случаев результат был положительным (Vokurka M. a.o., 1997). По данным медицинского центра Мак Клеллана (Арканзас, США) результаты ПЦР–диагностики во всех случаях нетуберкулёзных гранулематозов были отрицательными (Salian N.V. a.o., 1998). В медицинском университете Токио ПЦР–методом изучалось содержание ДНК микобактерий в биоптатах и операционном материале. Геномы M. tuberculosis встречались при саркоидозе реже, чем геномы других возбудителей (Ishige I. a.o., 1999). В Тайване в биоптатах кожи больных саркоидозом ПЦР не обнаружила ДНК микобактерий туберкулёза (Chao S.C. a.o., 2000).

В университете г. Грац (Австрия) при исследовании последовательности кодов ДНК, характерной для микобактериального 65-kDa антигена, у больных саркоидозом обнаружили сходство последовательности с Mycobacterium avium и нетуберкулёзными микобактериями, тогда как данных за присутствие классического возбудителя туберкулёза не было (Popper H.H. a.o., 1997). По мнению учёных из того же университета системное гранулёматозное воспаление в 1/3 случаев саркоидоза может быть вызвано микобактериями, не относящимися к M. tuberculosis complex, особенно при рецидиве саркоидоза после пересадки лёгких (Klemen H. a.o., 2000). Результаты работы дерматологов из медицинской школы университета Бостона (Массачусетс, США), основанные на ПЦР-диагностике, также не исключают роли M. avium-intracellulare, M. kansasii и нетуберкулёзных микобактерий в патогенезе саркоидоза (Li N. a.o., 1999). В Греции эти методики были применены к образцам тканей (фиксированных формалином в парафине), взятых от больных туберкулёзом, саркоидозом и болезнью Крона. Микобактериальную ДНК обнаружили у 59 из 75 образцов тканей при типичном туберкулёзе, M. tuberculosis и M. paratuberculosis в 6 образцах от 25 больных саркоидозом и в 7 образцах от 20 больных болезнью Крона (Ikonomopoulos J.A. a.o., 2000).

Существует и такая точка зрения: иммуносупрессивное влияние гормонов при лечении саркоидоза может способствовать развитию микобактериозов. В Вашингтоне в Инстутуте патологии вооружённых сил США у больного саркоидозом, получавшего гормональную терапию, культуральным и ПЦР–методами были идентифицированы Mycobacterium avium intracellulare (Morris on A. a.o., 1999).

И, наконец, можно встретить работы, в которых во взаимоотношениях микобактерия-человек ведущая роль отводится макроорганизму. Иммунологические исследования показывают, что в регуляции гранулематозного воспаления при туберкулезе и саркоидозе участвуют разные клоны Т–лимфоцитов. У больных саркоидозом экспрессия 1,25(OH)₂D₃ рецепторов была более характерна для CD8+ Т–лимфоцитов, чем для CD4+ T–лимфоцитов, тогда как при туберкулёзе наблюдалась обратная картина (Biyoudi-Vouenze R. a.o., 1991). Учёные из Медицинского центра Генри Форда (Детройт, Мичиган, США) отметили, что естественный связанный с резистентностью человеческий белок макрофагов (human natural resistance-associated macrophage protein или NRAMP1), тесно связанный с мышиным геном, ассоциирован с восприимчивостью к туберкулёзу в некоторых человеческих популяциях. При оценке полиморфизма гена NRAMP1у 157 афро-американских больных саркоидозом и у 111 здоровых афро-американцев было установлено, что, в отличие от больных туберкулёзом, каких-либо преобладающих вариантов генотипа NRAMP1 при саркоидозе выявлено не было. В то же время исследователи высказали предположение о том, что один из участков гена (CA)(n) имеет протективное свойство. Был сделан вывод о том, что в отличие от туберкулёза, при котором NRAMP1 полиморфизм влияет на восприимчивость к туберкулёзу, один из вариантов NRAMP1 полиморфизма способен снижать вероятность развития саркоидоза (Maliarik M.J. a.o., 2000).

Такая вариабельность положительных и отрицательных результатов является скорее всего следствием сочетания чувствительности использованных методик, большая или меньшая вероятность бактериального загрязнения материала и различий самих образцов. Эпидемиологические исследования туберкулёза и саркоидоза в России, где заболевамость туберкулезом в течение двух последних десятилетий претерпевала резкие изменения, показали, что параллелей в заболеваемости между этими нозологиями нет (Борисов С.Е., 1995). Другими фактами, свидетельствующими против того, что M. tuberculosis является этиологическим фактором, является отсутствие снижения распространённости саркоидоза во время снижения распространённости туберкулёза, отсутствие лечебного эффекта противотуберкулёзных препаратов при саркоидозе, высокая частота туберкулиновой анергии и редкость казеозного некроза в саркоидных гранулёмах. Однако трудно полностью исключить тот факт, что у некоторых пациентов микобактерии явились триггером возникновения или прогрессирования саркоидоза. Следовательно, вопрос остаётся открытым и требует дальнейшего изучения.

Хламидии. Результаты некоторых исследований указывают на то, что Chlamydia pneumoniae является микробным триггером для саркоидоза. Серологические исследования выявили определённую взаимосвязь между пристутствием Chlamydia pneumoniae и саркоидозом (Puolakkainen M. a.o., 1996). Группа ученых из Болгарии установила, что у больных с острым течением саркоидоза (артрит, иридоциклит, узловатая эритема и другие кожные изменения) постоянно повышен титр антител против Chlamydia pneumoniae. У некоторых из этих больных лечение кортикостероидами не приводило к улучшению, тогда как назначение макролидов существенно улучшало течение саркоидоза. Полученные данные свидетельствуют о том, что Chlamydia pneumoniae может быть причиной не только пневмонии, обострения бронхиальной астмы, но и остро текущего саркоидоза (Frangova Youroukova V. a.o., 1997). В детском университетском госпитале г.Вена (Австрия) описан случай развития некротизированных саркоидных гранулём в лёгких у 14–летней девочки. Был проведён курс лечения макролидами в связи с выявлением у больной Chlamydia pneumoniae. Симптомы исчезли в течение нескольких недель. Авторы преположили участие этого инфекционного агента в формировании иммунного ответа, проявившегося некротизированными гранулёмами (Tauber E. a.o., 1999).

Однако не все исследователи однозначно оценивали роль хламидий в этиопатогенезе саркоидоза. Так, исследователи из Миланского университета (Италия) оценивали присутствие ДНК Chlamydia pneumoniae в образцах тканей, поражённых саркоидозом, посредством двухступенчастой полимеразной цепной реакции. Результаты исследования не выявили присутствия хламидий в биопататах больных саркоидозом, что позволило им отрицать прямое участие хламидий в патогенезе саркоидоза (Blasi F. a.o., 1997). В госпитале принца Чарлза (Брисбейн, Австралия) была использовна ПЦР для выявления C. pneumoniae в замороженных биоптатах тканей, поражённых саркоидозом. Были исследованы биоптаты 20 больных саркоидозом и 17 здоровых людей. Во всех случаях ДНК хламидий отсутствовали. Результаты исследования свидетельствовали о том, что либо C. pneumoniae не участвует в патогенезе саркоидоза, либо, послужив фактором инициализации, после образования гранулём отсутствует в выявляемых количествах (Mills G.D. a.o., 1998). В большинстве стран в общей популяции антитела к хламидиям широко распространены, то есть если Chlamydia pneumoniae и вовлечена в патогенез саркоидоза, фактор хозяина играет значительную роль в защите от проявлений болезни у большинства пациентов, поскольку саркоидоз развивается у небольшого числа лиц, имеющих антитела к хламидиям.

Пульмонологи из Великобритании опубликовали слелующее наблюдение. У 2 больных саркоидозом, получавших стероидную терапию, развилась потенциально фатальная оппортунистическая инфекция, которую было трудно отличить от основного заболевания, но которая хорошо поддалась лечению после того, как была диагностирована. Состояние иммунной системы при саркоидозе и дополнительное влияние на неё стероидной терапии, особенно на клеточный иммунитет, имеют реальное клиническое значение, ввиду риска развития инфекции, вызванной внутриклеточными возбудителями, хотя и развивающейся относительно редко (Sadikot R.T. a.o., 2001).

Лаймский боррелиоз. Болезнь Лайма имеет много общих симптомов, сходных с саркоидозом (артралгия, общая слабость, высыпания и головная боль). Идентификация спирохеты Borrelia burgdorferi, как этиологического фактора болезни Лайма, привело к рассуждениям о возможности участия этого микроорганизма в этиологии и патогенезе саркоидоза. При этом заболевании переносчиком инфекции являются домашние животные. Резервуаром патогена служат мелкие грызуны, которые и заражают домашних животных. Гипотеза о связи саркоидоза и боррелиоза была построена на географической распространённости и семейных проявлениях этих двух заболеваний (Jacob F., 1989). Интересно такое клиническое наблюдение. Мужчине с положительным титром на боррелии, болью в суставах, узловатой эритемой и лихорадкой был назначен пенициллин. Несмотря на лечение у него развилась двусторонняя лимфаденопатия корней лёгких и был диагностирован синдром Лёфгрена, после чего лечение пенициллином отменили. Позднее у больного развился нейроборрелиоз с высоким уровнем S-Borrelia IgG. После лечения доксициклином симптомы исчезли и уровень специфического IgG пришёл к норме (Klint H., Siboni A.H., 2000). Болезнь Лайма подтверждают при сочетании клиники с наличием IgM и IgG антител к B. burgdorferi в крови пациентов. В Китае эти антитела были обнаружены у большинства (82%) больных саркоидозом (Hua B. a.o., 1992). Одако при использовании ПЦР у серопозитивных больных саркоидозом ДНК B. burgdorferi была выявлена только у 8-15% (Lian W., Luo W., 1995). В Японии число серопозитивных лиц в отношении антител B. burgdorferi было больше среди больных саркоидозом, чем среди здоровых (32,6% против 4%). Японские ученые провели оценку взаимосвязи между саркоидозом и Лаймским боррелиозом в регионе Японии, для которого Лаймская болезнь эндемична. Для этого в Хоккайдо были проведены лабораторные исследования у 46 больных с верифицированным саркоидозом, у 150 лиц контрольной группы. У 32,6% больных саркоидозом серологические исследования на боррелию оказались положительными, тогда как в контрольной группе — у 4%. Оказалось, что серопозитивных по боррелиозу людей с саркоидозом в эндемичной зоне больше, чем в других регионах Японии, где Лаймская болезнь не эндемична. Авторы отметили, что эндемичных по боррелиозу регионах эта инфекция может быть ассоциирована с саркоидозом (Ishihara M. a.o., 1998). Последующие исследования в США (Morris J.T., Longfield R.N., 1994), Италии (Arcangeli G. a.o., 1994) и Германии (Martens H. a.o., 1997) обнаруживали низкое или нормальное количество серопозитивных лиц по B. burgdorferi среди больных саркоидозом. В немецком научном центре Борштель посредством метода ELISA только у 8% больных саркодидозом иммуносорбция обнаружила антитела к боррелиям, и только в 20% из них иммуноблотинг подтвердил результаты. Таким образом, присутствие антител к B. burgdorferi было достоверно установлено у 1,6% пациентов. Среди 1000 здоровых доноров эта величина составила 2,7% (Martens H. a.o., 1997).

Это указывало на то, что в эндемичных по лаймскому боррелиозу регионах присутствие боррелий может быть отчасти ассоциировано с саркоидозом, однако вряд ли эта спирохета является единственной причиной саркоидоза.

Пропионовокислые бактерии. Прежде роли Propionibacterium acnes в патогенезе саркоидоза уделяли много внимания. Бактерии комменсалы кожи и кишечника здорового человека вызывают гранулёматозную реакцию в эксперименте при введении сенсибилизированным крысам (Yi E.S. a.o., 1996) и кроликам (Ichiyasu H. a.o., 1999). P. acnes были выделены культуральным методом у 12 из 24 больных саркоидозом, а P. granulosum у двух других пациентов. Кроме того Abe C. a.o. (1984) выделили P. acnes из 78% биоптатов лимфатических узлов у японцев, больных саркоидозом. В медицинском университете Токио с помощью ПЦР изучалось содержание ДНК микобактерий (6110 включение) и Propionibacterium acnes (сегмент 16 S рибосомальной РНК) в биоптатах и операционном материале лимфатических узлов у 15 больных саркоидозом, 15 больных туберкулёзом и 15 больных контрольной группы (рак желудка). У всех 15 больных саркоидозом, у 3 больных саркоидозом и у 1 раком желудка были обнаружены геномы M. tuberculosis. Геномы P. acnes были у 12 из 15 больных сакоидозом, только у 2 больных туберкулёзом и у 3 больных контрольной группы. У 3 больных без генома P. acnes была обнаружена ДНК P. granulosum. Авторы сделали заключение о том, что эти возбудители являются более вероятной причиной сарокидоза, нежели микобактерии (Ishige I. a.o., 1999). Сопоставление исследований, проведённых в разных странах, указывает на ассоциацию между пропионобактериями и саркоидозом. Недавно Ebe Y. a.o. (2000) обнаружили, что RP35, рекомбинантный белок, полученный из lambda gt-11 генономической ДНК P. acnes вызывает пролиферацию мононуклеаров у некоторых больных саркоидозом, и не вызвает у здоровых. Антитела были обнаружены в сыворотке крови некоторых больных саркоидозом и другими заболеваниями органов дыхания. Присутствие этих антител в ЖБАЛ было гораздо более специфичным для саркоидоза (IgA 39% против 3% в контроле; IgG 18% против 3% в контроле). Исследование роли этой группы микроорганизмов продолжается, оданко нам не встретилось работ, где бы пытались лечить саркоидоз, воздействуя на пропионовокислые бактерии.

Вирусы. По мнению французских пульмонологов роль вирусов в развитии большинства хронических идиопатических поражений лёгких подтверждается многими исследованиями. Обычно при идиопатическом фиброзирующем альвеолите описывали присутствие вируса гепатита С (его роль пока не доказана) и латентных вирусов, включая вирус Эпштейна–Барра и аденовирусы. Латентные вирусы могут быть реактивированы в лёгких больных со сниженным иммунитетом, что может быть вызвано лечением и это следует учитывать при прогрессировании заболевания. Однако в опубликованных исследованиях результаты противоречивы, а клинические испытания рибавирина не дали положительных результатов. При саркоидозе значение герпесвирусов человека HHV6 и HHV8 пока не доказано, также как не доказана их роль в развитии лангергансоклеточного гистиоцитоза. Вирусы могут воздействовать посредством нескольких механизмов: вирусные протеины, как антигены, могут приводит к соответствующему иммунному ответу; они могут также вести себя как трансактивирующие факторы контроля экспрессии различных генов, участвующих в иммуном ответе, клеточном росте или синтезе матричных белков (Nunes H a.o., 2001).

Перенос аденовирус-опосредованного гена предусматривает поражение аденовирусом клетки–мишени. Целью исследования, проведённого учёными из Великобритании, была оценка восприимчивости альвеолярных макрофагов и Т-клеток больных саркоидозом к аденовирусам и возможности их использования при изучении генов регуляции цитокинов. Были изучены в сравнении образцы ЖБАЛ от поражённых аденовирусом больных саркоидозом и здоровых. У больных саркоидозом в альвеолярных макрофагах и Т–клетках было обнаружено проявление аденовирусной трансгенности (перенос генетической информации), тогда как у здоровых этого не было. Результаты показали что повышенная активность аденовирусных рецепторов и способность к поражению альвеолярных макрофагов и Т-клеток при саркоидозе могут иметь отношение к воспалительным явлениям в лёгких, в частности к повышению уровня факира некроза опухолей (TNF-альфа) и интерлейкина-6 (Conron M. a.o., 2001). Итальянскими учёными у 38 больных было проведено изучение противовирусных антител к вирусам краснухи, кори, цитомегаловирусу, аденовирусу, вирусу Эпштейна-Барра (Epstein-Barr) и ВИЧ. Было установлено, что все больные саркоидозом были серопозитивными к вирусу коревой краснухи с гораздо более высоким уровнем титра антител, чем в популяции здоровых людей того же возраста. Эти данные указывают на развитие при саркоидозе нарушения реакции антителообразования по постпервичному типу (Rottoli P. a.o., 1990). В госпитале университета Уппсала (Швеция) была проведена оценка уровня антител IgM к вирусу Коксаки В (Coxsackie B) у больных с саркоидозом и асбестозом. Антитела были обнаружены у 61% больных саркоидозом, у всех больных с доброкачественным плевральным выпотом при асбестозе и у 67% с асбестозом, проявлявшемся диффузным утолщением плевры. Среди больных с излеченным саркоидозом IgM к вирусу Коксаки В отсутствовал, среди здоровых лиц он был обнаружен только в 7% случаев. Поскольку вирус Коксаки В может играть роль неспецифического поликлонального стимулятора В-клеток, было проведено аналогичное исследование антител к вирусам коревой краснухи и цитомегаловирусу, но достоверных различий со здоровыми получено не было (Hillerdal G. a.o., 1992).

Сотрудниками Токийского медицинского колледжа (Япония) было проведено исследование роли латентной вирусной инфекции в развитии ИФА, коллагенозов, саркоидоза и эмфиземы в сравнении со здоровыми людьми. Для этого они определяли в сыворотке крови больных IgG и фиксацию комплемента цитомегаловируса (CMV IgG и капсидный антиген (IgG) вируса Эпштейна–Барра (Epstein-Barr), IgG вируса простого герпеса, фиксацию комплемента аденовируса и титр ингибирования гемагглютинина вируса парагриппа 3. Какой–либо связи присутствия изученных вирусов с саркоидозом получено не было (Yonemaru M. a.o., 1997). Хантавирусы (hantavirus) способны вызвать острую почечную недостаточность (например, ГЛПС). Исследователи из Марбурга (Германия) в 1 случае саркоидоза из 5 обнаружили РНК вируса ГЛПС ПЦР–методом, а среди больных ГЛСП вирус был установлен во всех 7 наблюдениях (Heiske A. a.o., 1999).

В литературе встречается много работ посвящённых саркоидозу и вирусам человеческого герпеса. Известно, что вирусы герпеса способны вызывать образование гранулёмы саркоидного типа (Redondo P. a.o., 1992). Более того, у больных саркоидозом отмечен более высокий уровень антител против герпесоподобных вирусов, чем у здоровых людей (Mitchell D.N. a.o., 1975). В международном исследовании (Италия и Великобритания) с помощью ПЦР–метода в материалах трансбронхиальной биопсии, образцах тканей лимфатических узлов, кожи и слизистой оболочки рта тканях поражённых саркоидозом выявлено достоверно более высокое количество ДНК герпесвируса 8, чем у здоровых людей (Alberti L.D. a.o., 1997). Высказывались предположения, что человеческий герпесвирус 8 — новый гамма-герпесвирус, связанный со всеми типами саркомы Капоши по данным серологических и ДНК–исследований — может способствовать развитию саркоидоза. Сотрудники Национального института здоровья (Мериленд, США) полагают, что пока такие утверждения недостаточно обоснованы (Blauvelt A., 1999).

В Британском дерматологическом журнале было опубликовано исследование, посвящённое поиску взаимосвязи между саркоидозом и вирусом герпеса 8 (HHV8) у больных из разных регионов Африки, из Индии и Франции. Для этого использовалась ПЦР–методика, позволяющая выявлять в биоптатах кожи и мононуклеарах периферической крови больных ДНК этого вируса. Исследование не позволило доказать связь саркоидоза с присутствием вируса герпеса HHV8, зато была установлена географическая и социоэпидемиологическая вариабельность в распространённости данного вируса с максимумом в Африке района Сахары и минимумом во Франции (Lebbe C. a.o., 1999). Два других исследования проведённых во Франции не обнаружили ДНК этого вируса в саркоидных тканях (Belec L. a.o., 1998; Lebbe C. a.o., 1999). Интересно, что в Южной Африке серопозитивные в отношении HHV-8 встретились у 20% африканцев и только у 5% белых (Jaffe H.W. a.o., 1999). Японские исследователи при изучении ЖБАЛ посредством ПЦР в реальном времени отметили высокий уровень ДНК другого вируса –– HHV-6 (Nagate A. a.o., 2001).

Если HHV-8 инфекция связана с саркоидозом, то различия в числе серопозитивных людей должны соответствовать различиям в распространённости саркоидоза в разных этнических популяциях (McGrath D.S. a.o., 2001). Высокий уровень современных иммунологических и вирусологических исследований может в ближайшие годы уточнить роль вирусов в патогенезе саркоидоза.

Вирусы могут играть патогенетическую роль в изменении иммунологической реактивности. Так вирус гепатита С может вызывать смещение профиля цитокинов к Th1, поскольку интерферон-альфа является стимулятором Th1 иммунного ответа. В пользу значимости баланса Thl/Th2, свидетельствует работа, указывающая на развитие саркоидоза вследствие применения интерферона-альфа при лечении гепатита C (Hoffmann R.M. a.o., 1998).

Антиретровирусные препараты. При изучении роли вирусов в развитии саркоидоза некоторые исследователи отметили потенциальную роль противовирусных препаратов. В Париже было отмечено 2 случая ВИЧ-инфекции, в которых после применения высокоактивной антиретровирусной терапии, содержащей ингибиторы протеаз, на рентгенограммах появилась мелкоочаговая диссеминация, а при гистопатологическом исследовании были выявлены неказеифицированные гранулёмы. Это позволило авторам предположить связь между саркоидной реакцией и перестройкой иммунитета под влиянием антиретровирусной терапии (Naccache J.M. a.o., 1999). Был также описан случай развития саркоидоза у больного после начала интенсивного антиретровирусного лечения (HAART), во время которого увеличилось количество CD4–клеток и уменьшилось содержание в них вирусов. Ранее отмечалось усиление иммунного ответа на микобактерии и вирусы у ВИЧ–инфицированных после проведения интенсивной терапии HAART. Авторы полагают, что описанный случай саркоидоза — признак “болезни восстановления иммунитета” (Mirmirani P. a.o., 1999). Учёные из Бруклина (США) также описали пациента, у которого антиретровирусная терапия в связи со СПИДом привела к развитию саркоидоза (Gomez V. a.o., 2000). Французские исследователи наблюдали случай саркоидоза, возникший спустя 2 месяца после лечения интерлейкином–2 (IL-2) у больного СПИДом, у которого уровень вирусов в плазме был неопределим под влиянием HAART (Blanche P. a.o., 2000).

Интерфероны–альфа и гамма. В литературе можно встретить данные о том, что применение различных интерферонов при опухолевых и инфекционных заболеваниях коррелирует с развитием или обострением аутоиммунных феноменов и болезней, включая саркоидоз, вследствие сильного и комплексного влияния интерферонов на иммунные реакции. В Италии был отмечен случай развития саркоидоза, возникшего на фоне лечения бета–интерфероном множественной миеломы. В отличие от отмеченных ранее 8 случаев сочетания этих заболеваний, саркоидоз развился не до, а после возникновения и лечения миеломы (Bobbio-Pallavicini E. a.o., 1995). В Италии был отмечен случай саркоидоза, развившегося на фоне лечения хронической миелогенной лейкемии интерфероном–a (Fiorani C. a.o., 2000). Известно, что интерфероны (IFN) участвуют в патогенезе саркоидоза. Для саркоидоза характерна активация лёгочных макрофагов интерфероном–гамма. Интерферон–a в настоящее время часто применяется при различных состояниях с терапевтической целью. Исследователи из медицинского центра университета Рочестера (США) наблюдали 50–летнюю женщину, у которой саркоидоз развился во время лечения интерфероном–a хронической миелогенной лейкемии. Активность саркоидоза у неё прямо коррелировала с дозой этого интерферона. Учёные предполагают, что интерферон–a оказался триггером проявлений саркоидоза вследствие своего иммуномодулирующего действия (Pietropaoli A. a.o., 1999). Сотрудники онкологического центра в Нью-Йорке опубликовали сообщение о том, что наблюдали 29–летнюю женщину, которая была госпитализирована в мае 1999 года в связи с лихорадкой, полиартралгией и узловатой эритемой. За четыре недели перед этим она завершила годичный курс лечения INF–a, в течение 6 месяцев из которого одновременно применяли рибавирин для лечения гепатита–С. На рентгенограмме органов грудной клетки возникла лимфаденопатия корней лёгких без изменений в паренхиме. Трансбронхиальная аспирационная игольная биопсия лимфатического узла из корня правого лёгкого позволила выявить гранулёмы. Она получала преднизон по 40 мг в сутки, принесший быстрое уменьшение лихорадки и суставной боли. Дозу гормона постепенно снижали. Спустя 8 недель уровень АПФ был уже 46 Ед/л. Они расценили проведённое лечение интерфероном, как ятрогенную стимуляцию иммунопатогенеза саркоидоза (Vander Els N.J., Gerdes H., 2000).

Описание случая рецидивирующего саркоидоза у пациента при повторной трансплантации печени опубликовали сотрудники отделения патологии из Бостона (США). Примерно через 2 месяца после повторной пересадки печени реципиент получал длительное лечение интерфероном–a по поводу гепатита С. Спустя 5 лет после этого у него развилась тяжелая печёночная недостаточность вследствие гепатита и ему была сделана третья пересадка печени. В удалённой печени были гистологические признаки саркоидоза. (Hunt J. a.o., 1999).

В общем госпитале Ономиши (Япония) наблюдали 62-летнюю женщину, у которой развился саркоидоз после лечения альфа-2a интерфероном (IFN) в течение 24 недель (общая доза 522 млн. ЕД) по поводу хронического гепатита С. У неё развилась полная атриовентрикулярная блокада, а в лёгких были выявлены множественные бесказеозные гранулёмы. По мнению авторов публикации лечение INF может нарушать клеточный иммунный ответ и становиться причиной начала и прогрессирования саркоидоза (Teragawa H. a.o., 1996). Позднее был описан подобный случай развития саркоидоза вследствие применения интерферона–a при лечении гепатита C (Hoffmann R.M. a.o., 1998). Во Франции у 62–летней белой женщины, страдавшей хроническим гепатитом С, во время лечения интерфероном–a был диагностирован системный саркоидоз. По мнению исследователей интерферон–a может быть экзогенным триггером или способствующим фактором развития мультисистемного гранулёматоза, в проявлении которого свою роль играют интерферон–гамма, CD4+ Т–лимфоциты. По мнению исследователей все больные, получающие интерферон–a, нуждаются в тщательном наблюдении, поскольку аутоиммунное заболевание, вызванное этой терапией, не всегда разрешается после прекращения лечения (Cacoub P. a.o. , 2000). В Гейдельберге (Германия) наблюдали 44-летнюю женщину, получавшую в течение года интерферон–a по поводу гепатита С. Через 3 месяца после прекращения лечения у неё возник рецидив гепатита и ей было проведено успешное повторное лечение сочетанием интерферона–a и рибавирина. Во время противорецидивного лечения у больной возник синдром, похожий на простуду, сухой кашель с одышкой при нагрузке, что было расценено, как типичный побочный эффект лечения интерфероном–a. Поскольку кашель не проходил, были сделаны рентгенологическое исследование и биопсия, которые указывали на наличие саркоидоза лёгких. После прекращения лечения интерфероном–a; лёгочная симптоматика исчезла, тогда как изменения на рентгенограмме остались. Авторы отметили, что интерферон–a мог способствовать развитию и прогрессированию саркоидоза посредством активации клеточного иммунитета и рекомендовали включить саркоидоз в перечень побочных реакций при лечении интерфероном–a (Pohl J. a.o., 2000).

Инфекционная природа саркоидоза обсуждалась во многих работах, однако для лечения его рекомендованы противовоспалительные и иммуносупрессивные средства, а в нашей стране –– ещё и антиоксиданты. В Женевском университете (Швейцария) была изучена гипотеза о бактериальной природе кожного саркоидоза при попытке применения антибиотиков. 3 больным с хроническим саркоидозом кожи, лечение которых традиционными методами без системных стероидов, была проведена комбинированная антибиотикотерапия в течение 6 месяцев. ПЦР методом проводился поиск бактериальной ДНК и РНК в биоптатах кожи до и после антибактериального лечения. Была использована комбинация кларитромицина (1 г/сутки) и ципрофлоксацина (1 г/сутки). В 2 случаях динамики не было, в 1 состояние ухудшилось. Во всех биоптатах кожи до и после лечения выявлялась ДНК бактерий. Исследование не позволило выявить связи между какой–либо бактериальной инфекцией и саркоидозом, хотя для достоверных результатов необходимо увеличить число наблюдений (Toutous-Trellu L. a.o., 2000). В Бостоне (США) при аспирационной биопсии тонкой иглой у 22 больных саркоидозом было проведено окрашивание материала и посев на микроорганизмы, результат во всех случаях был отрицательным (Tambouret R. a.o., 2000). Учёные из Северной Каролины в связи с дискуссией о роли бактерий в этиологии саркоидоза исследовали наличие бактериальной ДНК в гомогенате Квейма-Зильцбаха. Для этого были исследованы два различных гомогената Квейма-Зильцбаха и идентичный гомогенат из нормальной селезёнки. Ни в одном из этих случаев методом ДНК-полимеразной реакции (выявление бактериальной рибосомальной 16S РНК) не было обнаружено бактериального загрязнения. Эти данные противоречат гипотезе о бактериальной этиологии саркоидоза (Richter E. a.o., 1999).

Этиология саркоидоза остаётся неразгаданной. Приведённые выше публикации служат лишь вехами для проведения дальнейших исследований. Наряду с версией антигенного бактериального или вирусного триггера, рассматриваются такие факторы окружающей среды, как географическое положение, пыль, порошки металлов, стекловолокно, пыльца сосны. Ведутся исследования частоты саркоидоза у пожарных (Prezant D.J. a.o., 1999). В этиологии и патогенезе саркоидоза начинают рассматриваться проблемы ятрогении. Французские учёные определили перечень часто встречающихся ревматоидных состояний, вызванных лекарствами: 1) артикулярные и периартикулярные проявления, вызванные фторхинолонами, нестероидными противовоспалительными препаратами, инъекциями кортикостероидов и ретиноидов; 2) мультисистемные проявления, такие как волчанка и артрит, вызванные вакцинацией, введением вакцины БЦЖ и цитокинов; 3) вызванные лекарствами нарушения метаболизма костей (остеопороз при лечении кортикостероидами, остеомаляция и остеонекроз, вызванные лекарствами); 4) ятрогенный комплекс регионарных болевых синдромов. С внедрением новых методов лечения, таких как рекомбинантные цитокины и антиретровирусные препараты, число ятрогенных ревматоидных состояний вероятно возрастёт (Vergne P. a.o., 2000).

Представленные сведения могут помочь врачам и учёным, занимающимся саркоидозом, быть внимательнее в описанных выше ситуациях, а возможно подтолкнут их к проведеннию работ по поиску причин возникновения и прогрессирования саркоидоза. Современное понимание саркоидоза хорошо отражает публикация сотрудников госпиталя Джона Хопкинса (Балтимор, США), которые полагают, что это заболевание полиэтиологично, что сочетание ряда наследственных факторов, воздействие окружающей среды и инфекционные агенты могут приводить к особенному иммунному ответу, который проявляется как саркоидоз (Johns C.J., Michele T.M., 1999).

ЛИТЕРАТУРА

Авербах М.М., Литвинов В.И., Гергерт В.Я. и др. Вопросы иммунологии и патогенеза саркоидоза // Пробл.туб., 1982. — № 4. ? С. 49–53.

Борисов С.Е. Саркоидоз органов дыхания (эпидемиология, клиника, диагностика и лечение) // Автореф. дис... д-ра мед.наук. - М., 1995.

Костина З.И., Кольникова О.В., Хоровская Л.А. Особенности диагностики диффузных и генерализованных форм саркоидоза // Пульмонология, 1992. — № 4, Приложение. — 3 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. — Реф № 443.

Литвинов В.И., Черноусова Л.Н., Сафонова С.Г. и др. Взаимодействие микобактерий, выделенных от больных саркоидозом, с противотуберкулезными антителами // Пробл.туб., 1997. — № 5. — С.36–38.

Озерова Л.В., Рыбакова Н.П., Зайцева И.П. и др. Клиника, течение и лечение рецидива саркоидоза по данным диспансерного наблюдения // Пробл. туб., 1999. — № 1. — С. 44–47.

Озерова Л.В., Шеметун О.Н. Случай течения саркоидоза у больной с персистированием зернистных форм микобактерий, прослеженный в течение 18 лет // Пробл.туб.. 2000. — № 2. — С. 51–52.

Сафонова С.Г., Голышевская В.И., Гедымин Л.Е., Черноусова Л.Н. Совершенствование микробиологической диагностики туберкулеза и саркоидоза // Пробл.туб.,1996. — № 6. — С. 75–78.

Филиппов В. Дифференциальная диагностика диффузных заболеваний легких // Врач, 2001. — № 2. — С. 8–10.

Хоменко А.Г., Озерова Л.В., Романов В.В. и др. Саркоидоз: 25-летний опыт клинического наблюдения // Пробл.туб., 1996. — № 6. — С.64–68.

Abe C., Iwai K., Mikami R., Hosoda Y. Frequent isolation of Propionibacterium acnes from sarcoidosis lymph nodes // Zentralbl. Bakteriol. Mikrobiol. Hyg., 1984. –– Vol. 256, N 4. –– P. 541–547.

ACCESS Research Group: Design of a case control etiologic study of sarcoidosis (ACCESS) // J. Clin. Epidemiol., 1999. — Vol.52, N 12. — P.1173–1186.

Alavi H.A., Moscovic E.A. Immunolocalization of cell-wall-deficient forms of Mycobacterium tuberculosis complex in sarcoidosis and in sinus histiocytosis of lymph nodes draining carcinoma // Histol. Histopathol., 1996. –– Vol. 11, N 3. –– P. 683–694.

Alberti L.D., Piattelli A., Artese A. a.o. Human herpesvirus 8 variants in sarcoid tissues // Lancet, 1997. —Vol.350, N 9092. — P. 1655–1661.

Almenoff P.L., Johnson A., Lesser M., Mattman L.H. Growth of acid fast L forms from the blood of patients with sarcoidosis // Thorax, 1996. –– Vol. 51, N 5. –– P. 530–533.

Arcangeli G., Calabro S., Cisno P. a.o. Determination of antibodies to Borrelia burgdorferi in sarcoidosis // Sarcoidosis, 1994. –– Vol. 11, N 1. –– P. 32–33.

Barth C.L., Judge M.S., Mattman L.H., Hessburg P.C. Isolation of an acid-fast organism from the aqueous humour in a case of sarcoidosis // Henry Ford Hospital Medical Journal, 1979. –– Vol. 27. –– P.127–133.

Belec L., Mohamed A.S., Lechapt-Zalcman E. a.o. Lack ofHHV-8 DNA sequences in sarcoid tissues of French patients // Chest, 1998. –– Vol. 114, N 3. –– P. 948–949.

Biyoudi-Vouenze R., Cadranel J., Valeyre D. a.o. Expression of 1,25(OH)2D3 receptors on alveolar lymphocytes from patients with pulmonary granulomatous diseases // Amer.Rev.Respir.Dis., 1991. — Vol.143, N 6. — P.1376–1380.

Blanche P., Gombert B., Rollot F. a.o. Sarcoidosis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome treated with interleukin-2 // Clin. Infect. Dis., 2000. — Vol. 31, N 6. — P. 1493–1494.

Blasi F., Rizzato G., Gambacorta M. a.o. Failure to detect the presence of Chlamydia pneumoniae in sarcoid pathology specimens // Eur.Respir.J., 1997. — Vol. 10, N 11. — P.2609–2611.

Blauvelt A. The role of human herpesvirus 8 in the pathogenesis of Kaposi's Sarcoma // Adv. Dermatol., 1999. — Vol.14. — P.167–207.

Bobbio-Pallavicini E., Valsecchi C., Tacconi F. a.o. Sarcoidosis following beta-interferon therapy for multiple myeloma // Sarcoidosis, 1995. — Vol. 12, N 2. — P.140–142.

Burnet F.M. The clonal selection theory of acquired immunity // Cambridge: Cambridge University Press, 1959.

Cacoub P., Sbai A., Frances C. a.o. Systemic sarcoidosis during interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C virus infection // Gastroenterol. Clin. Biol., 2000. — Vol. 24, N 3. — P.364–366.

Cantwell A.R.Jr. Histologic observations of variably acid-fast pleomorphic bacteria in systemic sarcoidosis: a report of 3 cases // Growth, 1982. –– Vol. 46, N 2. –– P. 113–125.

Chao S.C., Yan J.J., Lee J.Y. Cutaneous sarcoidosis among Taiwanese // J. Formos Med. Assoc., 2000. — Vol. 99, N 4. — P. 317–323.

Conron M., Bondeson J., Pantelidis P. a.o. Alveolar macrophages and t cells from sarcoid, but not normal lung, are permissive to adenovirus infection and allow analysis of nf-kappab-dependent signaling pathways // Amer. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2001. –– Vol.25, N 2. –– P.141–149.

Di Alberti L., Piattelli A., Artese L. a.o. Human herpesvirus 8 variants in sarcoid tissues //. Lancet, 1997. –– Vol. 350, N 9092. –– P. 1655–1661.

Ebe Y., Ikushima S., Yamaguchi T. a.o Proliferative response of peripheral blood mononu-clear cells and levels of antibody to recombinant protein from Propionibacterium acnes DNA expression library in Japanese patients with sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis., 2000. –– Vol. 17, N 3. –– P. 256–265.

Fiorani C., Sacchi S., Bonacorsi G., Cosenza M. Systemic sarcoidosis associated with interferon-a treatment for chronic myelogenous leukemia // Haematologica, 2000. — Vol. 85, N 9. — P. 1006–1007.

Frangova Youroukova V., Ivanov St., Popov G. Chlamydia pneumoniae and respiratory tract diseases in Bulgaria // Eur.resp.J., 1997. — Vol. 10, Suppl.25. — Ref. N 2096. — P. 322–323s.

Gomez V., Smith P.R., Burack J. a.o. Sarcoidosis after antiretroviral therapy in a patient with acquired immunodeficiency syndrome // Clin. Infect. Dis., 2000. — Vol. 31, N 5. — P. 1278–1280.

Graham D.Y., Markesich D.C., Kalter D.C. Isolation of cell wall-deficient acid fast bacteria from skin lesions in patients with sarcoidosis //. In: Sarcoidosis and other granulomatous disorders. Grassi C., Rizzato G. and Pozzi E. –– Amsterdam, Elsevier, 1998. –– P. 161–164

Heiske A., Anheier B., Pilaski J. a.o. A new Clethrionomys-derived hantavirus from Germany: evidence for distinct genetic sublineages of Puumala viruses in Western Europe // Virus. Res., 1999. –– Vol. 61, N 2. –– P.101–112.

Heyll A., Meckenstock G., Aul C. a.o. Possible transmission of sarcoidosis via allogeneic bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant., 1994. — Vol. 14, N 1. — P.161–164.

Hillerdal G., Frisk G., Nettelbladt O., Diderholm H. High frequency of IgM antibodies to coxsackie B virus in sarcoidosis patients and patients with asbestos-related lesions // Sarcoidosis, 1992. — Vol. 9, N 1. — P. 39–42.

Hoffmann R.M., Jung M.C., Motz R. a.o. Sarcoidosis associated with interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C // J. Hepatol., 1998. –– Vol. 28, N 6. –– P. 1058–1063.

Hua B., Li Q.D., Wang F.M., Ai C.X., Luo W.C. Borrelia burgdorferi infection may be the cause of sarcoidosis // Chin. Med. J. (Engl.), 1992. –– Vol. 105, N 7. –– P. 560–563.

Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. a.o. Statement on sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis., 1999. — Vol. 16, N 2. — P.149–173.

Hunt J., Gordon F.D., Jenkins R.L. a.o. Sarcoidosis with selective involvement of a second liver allograft: report of a case and review of the literature // Mod. Pathol., 1999. — Vol.12, N 3. — P.325–328.

Ichiyasu H., Suga M., Matsukawa A. a.o. Functional roles of MCP-1 in Propionibacterium acnes-induced, T cell- mediated pulmonary granulomatosis in rabbits // J. Leukoc. Biol., 1999. –– Vol. 65, N 4. –– P. 482–491.

Ikonomopoulos J.A., Gorgoulis V.G., Zacharatos P.V. a.o. Multiplex polymerase chain reaction for the detection of mycobacterial DNA in cases of tuberculosis and sarcoidosis // Mod. Pathol., 1999. — Vol. 12, N 9. — P.854–862.

Ishige I., Usui Y., Takemura T., Eishi Y. Quantitative PCR of mycobacterial and propionibacterial DNA in lymph nodes of Japanese patients with sarcoidosis // Lancet, 1999. — Vol. 354, N 9173. — P.120–123.

Ishihara M., Ohno S., Ono H. Seroprevalence of anti–Borrelia antibodies among patients with confirmed sarcoidosis in a region of Japan where Lyme borreliosis is endemic // Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol., 1998. — Vol. 236, N 4. — P.280–284.

Ishioka S., Wiwien H.W., Hiyama K. a.o. New monoclonal antibodies against the epithelioid cells in sarcoid granulomas // Exp. Lung Res., 1999. — Vol. 25, N 8. — P.663–670.

Jacob F. Could Borrelia burgdorferi be a causal agent of sarcoidosis? // Med. Hypotheses., 1989. — Vol. 30, N 4. — P. 241–243.

Jaffe H.W., Pellett P.E. Human herpesvirus 8 and Kaposi's sarcoma-some answers, more questions // N. Engl. J. Med., 1999. –– Vol. 340, N 24. –– P. 1912–1913.

Johns C.J., Michele T.M. The clinical management of sarcoidosis. A 50–year experience at the Johns Hopkins Hospital // Medicine (Baltimore), 1999. — Vol. 78, N 2. — P.65–111.

Jones P.D., Gibson P.G., Henry R.L. The prevalence of asthma appears to be inversely related to the incidence of typhoid and tuberculosis: hypothesis to explain the variation in asthma prevalence around the world // Med. Hypotheses., 2000. — Vol. 55, N 1. — P. 40–42.

Judge M.S., Mattman L.H. Cell wall deficient mycobacteria in tuberculosis, sarcoidosis and leprosy // In Domingue G.J., ed. Cell wall deficient bacteria. Reading, Massachusetts: Addison-Wesley, 1982. –– P. 257–298.

Judson M.A. An approach to the treatment of pulmonary sarcoidosis with corticosteroids: the six phases of treatment // Chest, 1999. — Vol.115, N 4. — P.1158–1165.

Klemen H., Husain A.N., Cagle P.T. a.o. Mycobacterial DNA in recurrent sarcoidosis in the transplanted lung — a PCR-based study on four cases // Virchows. Arch., 2000. — Vol. 436, N 4. — P. 365–369.Klint H., Siboni A.H., 2000

Lebbe C., Agbalika F., Flageul B. a.o. No evidence for a role of human herpesvirus type 8 in sarcoidosis: molecular and serological analysis // Brit. J. Dermatol., 1999. — Vol.141, N 3. — P.492–496.

Li N., Bajoghli A., Kubba A., Bhawan J. Identification of mycobacterial DNA in cutaneous lesions of sarcoidosis // J. Cutan. Pathol., 1999. — Vol.26, N 6. — P.271–278.

Lian W., Luo W. Borrelia burgdorferi DNA in biological samples from patients with sar-eoidosis using the polymerase chain reaction technique // Chin. Med. Set. J., 1995. –– Vol. 10, N 2. –– P. 93–95.

Maliarik M.J., Chen K.M., Sheffer R.G. a.o. The natural resistance-associated macrophage protein gene in african americans with sarcoidosis // Amer. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2000. — Vol. 22, N 6. — P. 672–675.

Mankiewicz E., van Walbeek R. Mycobacteriophages: their role in tuberculosis and sarcoidosis // Arch. Environ..Health, 1962. –– Vol 5. –– P. 122–128.

Mankiewicz E. On the aetiology of sarcoidosis // Canada Med. Assoc. J., 1963. –– Vol. 88. –– P.593–595.

Martens H., Zollner B., Zissel G. a.o. Anti-Borrelia burgdorferi immunoglobulin seroprevalence in pulmonary sarcoidosis: a negative report // Eur.Respir.J., 1997. — Vol.10, N 6. — P.1356–1358.

Mattman L.H. Cell wall-deficient forms of mycobacteria // Ann. NYAcad. Sci., 1970. –– Vol. 174, N 2. –– P. 852–861.

McGrath D.S., Goh N., Foley P.J., du Bois R.M. Sarcoidosis: genes and microbes –– soil or seed? // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis., 2001. –– Vol. 18, N 2. –– P.149–164.

Mills G.D., Allen R.K., Timms P. Chlamydia pneumoniae DNA is not detectable within sarcoidosis tissue // Pathology, 1998. — Vol. 30, N 3. — P.295–298.

Mirmirani P., Maurer T.A., Herndier B. a.o. Sarcoidosis in a patient with AIDS: A manifestation of immune restoration syndrome // J.Amer.Acad.Dermatol., 1999. — Vol.41, N 2, Pt 2. — P.285–286.

Mitchell D.N., McSwiggan D.A., Mikhail J.R. a.o. Antibody to herpes-like virus in sarcoidosis // Amer. Rev. Respir. Dis., 1975. –– Vol. 111, N 6. –– P. 880–882.

Mitchell D.N. The nature and physical characteristics of a transmissible agent from human sarcoid tissue // Ann.N.Y.Acad.Sci., 1976. — Vol.278. — P.233–248.

Mitchell I.C., Turk J.L., Mitchell D.N. Detection of mycobacterial rRNA in sarcoidosis with liquid-phase hybridisation // Lancet, 1992. –– Vol. 339, N 8800. –– P. 1015–1017.

Moller D.R. Etiology of sarcoidosis // Clin.Chest Med., 1997. — Vol.18, N 4. — P.695-706.

Morris J.T., Longfield R.N. Sarcoidosis and ELISA for Borrelia burgdorferi // South Med. J., 1994. –– Vol. 87. –– P. 590–591.

Morrison A., Gyure K.A., Stone J. a.o. Mycobacterial spindle cell pseudotumor of the brain: a case report and review of the literature // Amer. J. Surg. Pathol., 1999. — Vol. 23, N 10. — P.1294–1299.

Moscovic E.A.Sarcoidosis and mycobacterial L-forms. A critical reappraisal of pleomorphic chromogenic bodies (Hamazaki corpuscles) in lymph nodes // Pathol. Annu., 1978. –– Vol. 13, Pt. 2. –– P. 69–164.Naccache J.M. a.o., 1999

Nagate A., Ohyashiki J.H., Kasuga I. a.o. Detection and quantification of human herpesvirus 6 genomes using bronchoalveolar lavage fluid in immunocompromised patients with interstitial pneumonia // Int. J. Mol. Med., 2001. –– Vol. 8, N 4. –– P.379–3783.

Nunes H, Deny P, Raphael M, Valeyre D. Chronic infiltative lung disease and viruses // Rev. Mal. Respir., 2001. –– Vol. 18, N 3. –– P.247–255.

Pietropaoli A., Modrak J., Utell M. Interferon-alpha therapy associated with the development of sarcoidosis // Chest, 1999. — Vol.116, N 2. — P.569–572.

Pohl J., Stremmel W., Kallinowski B. Pulmonal sarcoidosis: A rare side effect of interferon-alpha treatment for chronic hepatitis C infection // Z. Gastroenterol., 2000. — Vol. 38, N 12. — P. 951–955.

Popper H.H., Klemen H., Hoefler G., Winter E. Presence of mycobacterial DNA in sarcoidosis // Hum. Pathol., 1997. — Vol. 28, N 7. — P.796–800.

Popper H.H. Differential diagnosis and etiology of epitheloid cell granulomatosis of the lung // Verh. Dtsch. Ges. Pathol., 2000. — Vol. 84. — P.118–128.

Prezant D.J., Dhala A., Goldstein A. a.o. The incidence, prevalence, and severity of sarcoidosis in new york city firefighters // Chest,1999. — Vol.116, N 5. — P.1183–1193.

Puolakkainen M., Campbell L.A., Kuo C.C., Leinonen M., Gronhagen-Riska C., Saikku P. Serological response to Chlamydia pneumoniae in patients with sarcoidosis // J. Infect., 1996. –– Vol. 33, N 3. –– P.199–205.

Redondo P., Espana A., Sola J. a.o. Sarcoid-like granulomas secondary to herpes simplex virus infection // Dermatology, 1992. –– Vol. 185, N 2. –– P. 137–139.

Richter E., Greinert U., Kirsten D. a.o. Assessment of mycobacterial DNA in cells and tissues of mycobacterial and sarcoid lesions // Amer.J.Respir.Crit.Care Med., 1996. — Vol. 153, N 1. — P.375–380.

Richter E., Kataria Y.P., Zissel G. a.o. Analysis of the Kveim-Siltzbach test reagent for bacterial DNA // Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 1999. –– Vol. 159, N 6. –– P. 1981–1984.

Rottoli P., Bianchi Bandinelli M.L., Rottoli L. a.o. Sarcoidosis and infections by human lymphotropic viruses // Sarcoidosis, 1990. — Vol.7, N 1. — P.31–33.

Sadikot R.T., Dore P., Arnold A.G. Sarcoidosis and opportunistic infections // South. Med. J., 2001. –– Vol. 94, N 1. –– P.75–77.

Sakai Ji. J., Matsuzawa S., Usui M., Yano I. New diagnostic approach for ocular tuberculosis by ELISA using the cord factor as antigen // Br. J. Ophthalmol., 2001. — Vol. 85, N 2. — P.130–133.

Salian N.V., Rish J.A., Eisenach K.D. a.o. Polymerase chain reaction to detect Mycobacterium tuberculosis in histologic specimens // Amer.J.Respir.Crit.Care Med., 1998. — Vol.158, N 4. — P.1150–1155.

Tambouret R., Geisinger K.R., Powers C.N. a.o. The clinical application and cost analysis of fine-needle aspiration biopsy in the diagnosis of mass lesions in sarcoidosis // Chest, 2000. —Vol. 117, N 4. — P. 1004–1011.

Tauber E., Wojnarowski C., Horcher E. a.o. Necrotizing sarcoid granulomatosis in a 14-yr-old female // Europ. Respir.J., 1999. — Vol.13, N 3. — P. 703–705.

Teragawa H., Hondo T., Takahashi K. a.o. Sarcoidosis after interferon therapy for chronic active hepatitis C // Intern. Med., 1996. — Vol. 35, N 1. — P.19–23.

Toutous-Trellu L., Ninet B., Rohner P. a.o. Three cases of cutaneous sarcoidosis: search for bacterial agent by the 16S RNA gene analysis and treatment with antibiotics // Dermatology, 2000. — Vol. 200, N 4. — P.342–345.

Vander Els N.J., Gerdes H. Sarcoidosis and IFN-alpha Treatment // Chest, 2000. — Vol. 117, N 1. — P.294.

Vanek J., Schwarz J. Demonstration of acid-fast rods in sarcoidosis // Amer. Rev. Respir. Dis., 1970. –– Vol.101, N 3. –– P.395–400.

Vergne P., Bertin P., Bonnet C. a.o. Drug-induced rheumatic disorders: incidence, prevention and management // Drug. Saf., 2000. — Vol. 23, N 4. — P.279–293.

Vokurka M., Lecossier D., du BOIS R.M. a.o. Absence of DNA from mycobacteria of the M. tuberculosis Complex in sarcoidosis // Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 1997. — Vol. 156, N 3. — P.1000–1003.

Wilsher M.L., Menzies R.E., Croxson M.C. Mycobacterium tuberculosis DNA in tissues affected by sarcoidosis // Thorax, 1998. — Vol.53, N 10. – P.871–874.

Yi E.S., Lee H., Suh Y.K. a.o. Experimental extrinsic allergic alveolitis and pulmonary angi-itis induced by intratracheal or intravenous challenge with Corynebacterium parvum in sensitized rats // Amer. J. Pathol., 1996. –– Vol. 149, N 4. –– P. 1303–1312.

Yonemaru M., Kasuga I., Kusumoto H. a.o. Elevation of antibodies to cytomegalovirus and other herpes viruses in pulmonary fibrosis // Eur.Respir.J., 1997. — Vol.10, N 9. — P.2040–2045.

РЕЗЮМЕ

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИОННЫЕ ТРИГГЕРЫ ПРИ САРКОИДОЗЕ

А.А.Визель, М.Э.Гурылёва

Казанский Государственный медицинский университет Минздрава РФ

Саркоидоз –– эпителиоидноклеточный гранулёматоз –– остаётся заболеванием с неизвестной причиной возникновения и прогрессирования. Представлен обзор литературы, посвящённой наиболее вероятным факторам развития саркоидоза –– микобактериям, хламидиям, пропионобактериям, вирусам. Обсуждается роль этих патогенов как этиологических факторов и как триггеров, меняющих иммунную реактивность макроорганизма. К возможным причинам развития саркоидоза относят применение противовирусных и иммуномодулирующих средств. Приведены факты передачи саркоидоза от животного к животному, от донора к реципиенту. Сделан вывод о том, что пока саркоидоз следует рассматривать, как состояние с особенным иммунным ответом, вызванным сочетанием ряда наследственных факторов, воздействием окружающей среды и инфекционных агентов или некоторорых лекарственных средств.