Визель А.А., Созинов А.С., Визель Е.А. Саркоидное гранулёматозное воспаление при проведении противовирусной терапии // Пульмонология. - 2009. - № 3. - С. 119-123.

А.А.Визель, А.С.Созинов, Е.А.Визель

САРКОИДНОЕ ГРАНУЛЁМАТОЗНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ
(обзор литературы)

ГОУ ВПО ''Казанский государственный медицинский университет Росздрава''

Ключевые слова: саркоидоз, саркоидное воспаление, гепатит С, интерферон-альфа.
Key words: sarcoidosis, sarcoid inflammation, hepatitis C, interferon-alpha.

С выходом в свет международного соглашения по саркоидозу в умах врачей впервые выстроилось понимание этого заболевания, как полиорганного неказеифизирующегося гранулёматоза [1]. Наряду с перечнем наиболее характерных симптомов (слабость, кашель, одышка, кожные изменения, снижение зрения и др.) и синдромов (Лёфгрена, Хеерфордта-Вальденстрёма), вполне определённо было показано, что всегда надо стремиться к подтверждению заболевания на клеточном уровне - то есть обнаружения в том или ином органе этой ''гранулёмы саркоидного типа'' (лучше в двух органах). На этом можно было бы считать вопрос диагностики заболевания исчерпанным, если бы не выявление подобных гранулём во взаимосвязи (или одновременно?) с многими другими патологическими состояниями. В данном обзоре мы обсудим образование саркоидных гранулём у больных гепатитом С, а также последствия применения интерферона (ИНФ) и антиретровирусных препаратов при этом заболевании. В большинстве публикаций появление саркоидных гранулём авторы расценивали как ИНФ-индуцированный саркоидоз, и в этой работе мы цитируем лишь авторские термины.

Вирус гепатита С, как триггер саркоидной реакции.

В 1994 году на севере Италии при анализе 1523 биоптатов печени в 1% случаев были выявлены гранулёмы, в 2 случаях эти гранулёмы развились у больных вирусным гепатитом С [2]. В 1997 году пульмонологи из Кагошима (Япония) наблюдали 30-летнюю женщину, у которой саркоидоз был диагностирован на основании данных рентгенографии органов грудной клетки, трансбронхиальной биопсии лёгких и бронхоальвеолярного лаважа. Вскоре у неё был выявлен гепатит С, а спустя 1,5 месяца развилось сильное обострение саркоидоза. Однако вскоре рентгенологические изменения исчезли, острый гепатит С стал хроническим, но постепенно разрешился спонтанно [3]. В 1992 году также в Японии у больной с хроническим гепатитом С был диагностирован саркоидоз на основании увеита, кожных изменений и двусторонней внутригрудной лимафденопатии на рентгенограмме органов грудной клетки, позднее развился синдром Сьёгрена. Авторы предположили патогенетическую связь гепатита С и гранулёматоза [4]. Французские исследователи описали 2 случая мультивисцерального саркоидоза (кожи, лёгких, лимфатических узлов) в течение от 2 до 6 лет после первых проявлений вирусной инфекции и сделали вывод о том, что вирус гепатита С сам по себе способен вызывать гранулёматозную реакцию у больных посредством стимуляции клеточной иммунной системы. Они заметили также, что было бы интересно проверить всех больных саркоидозом на гепатит С и понаблюдать леченных и нелеченных от гепатита на предмет развития гранулёматозных нарушений [5]. Греческие интернисты предположили, что персистирование вируса гепатита С может быть потенциальным фактором, который играет роль триггера в развитии клеточного иммунного ответа и гранулёматозной реакции, которая встречается при саркоидозе у генетически предрасположенных пациентов [6]. В 2006 году у 39-летнего мужчины было описано сочетание хронического гепатита С и системного саркоидоза поражавшего лёгкие, кожу, печень и селезёнку. Через 15 месяцев рентгенологическое исследование не обнаружило саркоидозного поражения лёгких, печени и селезёнки, а в биоптате печени не было гранулём, а были признаки тяжёлого воспалительного процесса. Авторы отметили, что системный саркоидоз является редким сопутствующим состоянием при гепатите С (не леченным интерфероном), который может спонтанно проходить [7]. Таким образом, ряд авторов усматривают патогенетическую связь между гепатитом С и саркоидозом, в которой вирусу отводится роль триггера.

Саркоидная реакция, как ответ на применение интерферонов.

В том же 1994 году, когда было высказано предположение о связи саркоидоза и гепатита С, японские интернисты описали 57-летнюю больную саркоидозом, у которой развился гепатит С, но она получала лечение ИНФ-альфа. Спустя 2 месяца у больной появились подкожные узлы, биопсия которых подтвердила саркоидное воспаление. Аномально повышенный уровень ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и подкожные узлы исчезли после постепенного снижения дозы интерферона. Было отмечено, что применение интерферона при саркоидозе следует проводить с осторожностью, поскольку в патогенез этого заболевания вовлечены интерферон-гамма и Т-лимфоциты [8]. В следующем году в Италии был отмечен случай развития саркоидоза, возникшего на фоне лечения множественной миеломы бета-интерфероном. В отличие от описанных ранее 8 случаев сочетания этих заболеваний, саркоидоз развился не до, а после возникновения и лечения миеломы [9]. В Японии наблюдали 62-летнюю женщину, у которой развился саркоидоз после лечения интерфероном-альфа-2а в течение 24 недель (общая доза 522 млн. ЕД) по поводу хронического гепатита С. У неё развилась полная атриовентрикулярная блокада, а в лёгких были выявлены множественные неказеифизирующиеся гранулёмы [10]. Исследователи из медицинского центра университета Рочестера (США) наблюдали 50-летнюю женщину, у которой саркоидоз развился во время лечения интерфероном-альфа хронической миелогенной лейкемии. Активность саркоидоза у неё прямо коррелировала с дозой этого интерферона [11]. В Италии был отмечен случай саркоидоза, развившегося на фоне лечения хронической миелогенной лейкемии ИНФ-альфа [12]. Сотрудники медицинской школы Гарвардского университета (США) подчеркивали, что рекомбинантный интерферон альфа (rINF-альфа) в качестве иммуномодулятора применяют при лечении различных состояний, включая вирусные и злокачественные заболевания. В ряде работ отмечена возможность развития саркоидоза при лечении rINF-альфа, но чаще всего -при лечении гепатита С [13].

Механизм развития ИНФ-индуцированного саркоидоза или саркоидной реакции связывают с нарушением клеточного иммунного ответа, что и становиться причиной начала и/или прогрессирования саркоидоза [10], нарушается баланс Thl/Th2 лимфоцитов [14]. Иммуномодулирующее действие интерферона-альфа расценивается, как триггер в развитии саркоидоза [11, 15, 16]. В госпитале исследовательского центра в Борштеле (Германия) было установлено, что ИНФ-гамма увеличивает хелперную функцию альвеолярных макрофагов на 122% и моноцитов периферической крови - на 152% [17]. Сотрудники онкологического центра в Нью-Йорке также расценили возникновение ИНФ-индуцированного саркоидоза, как ятрогенную стимуляцию иммунопатогенеза [18]. По мнению французских исследователей интерферон-альфа может быть экзогенным триггером или фактором развития мультисистемного гранулёматоза, в проявлении которого свою роль играют интерферон-гамма, CD4+ Т-лимфоциты [19]. Известно, что введённый извне интерферон стимулирует Th-1 клеточный ответ, который играет ведущую роль в образовании гранулём. В большинстве случаев ИНФ-индуцированного саркоидоза болезнь стихала после отмены интерферона. Только в отдельных случаях было необходимым применение кортикостероидов [20].

Локализация неказеифицирующихся эпителиоидноклеточных гранулём среди получавших интерферон пациентов была различной.

Поражения легких и внутригрудных лимфатических узлов. Сотрудники онкологического центра в Нью-Йорке наблюдали 29-летнюю женщину с лихорадкой, полиартралгией и узловатой эритемой. За четыре недели перед этим она завершила годичный курс лечения ИНФ-a, в течение 6 месяцев из которого одновременно применяли рибавирин для лечения гепатита-С. Характерные гранулёмы были обнаружены во внутригрудном лимфатическом узле. Исследователи не стали ждать спонтанной ремиссии, как это чаще всего происходит при классическом синдроме Лёфгрена, больной был назначен преднизолон по 40 мг в сутки с последующим снижением и хорошим клиническим ответом спустя 8 недель [18]. Аналогичный случай острого процесса опубликовали французские интернисты, когда у 47-летней женщины с гепатитом С, возникшем после переливания крови, при лечении ИНФ-альфа развились лихорадка, артралгии, erythema nodosum, одышка и диффузный альвеолит. Ремиссия наступила после отмены ИНФ-альфа [21]. В Гейдельберге (Германия) наблюдали 44-летнюю женщину, у которой во время противорецидивного лечения гепатита С у больной возник синдром, похожий на простуду, сухой кашель с одышкой при нагрузке. Были сделаны рентгенологическое исследование и биопсия, которые указывали на наличие саркоидоза с поражением интерстиция лёгких. После прекращения лечения ИНФ-альфа лёгочная симптоматика исчезла [22]. Испанские пульмонологи описали респираторные симптомы, лёгочную инфильтрацию и лимфаденопатию корней лёгких 49-летнего мужчины с хроническим активным гепатитом С, возникшие спустя 4 месяца лечения интерферном и рибавирином. Трансбронхиальная биопсия показала множественные саркоидные гранулёмы [23]. Турецкие пульмонологи наблюдали 47-летнюю женщину с хроническим гепатитом С, подтверждённым биопсией печени, у которой развилась двусторонняя лимфаденопатия корней лёгких на 2-м месяце применения ИНФ-альфа. Саркоидоз был диагностирован на основании лучевого обследования органов грудной клетки, повышением в сыворотке крови уровня АПФ, данных жидкости БАЛ и трансбронхиальной биопсии, выявившей интерстициальные гранулёмы без некроза. Спонтанная ремиссия произошла после отмены ИНФ-альфа [16] .

Полиорганное поражение. Во Франции у 62-летней белой женщины, страдавшей хроническим гепатитом С, во время лечения интерфероном-альфа появились подкожные узлы, артрит, увеит, пневмонит и поражение сердца через 2 месяца после начала лечения интерфероном-альфа. Её состояние значительно улучшилось после назначения кортикостероидов и прекращения лечения интерфероном-альфа [19]. Исследователи из Майями (США) проанализировали 65 случаев ИНФ-индуцированного саркоидоза и констатировали, что клинические проявления ИНФ-индуцированного саркоидоза коварны, и могут быть спутаны с типичными системными побочными эффектами этих препаратов. Возраст больных с ИНФ-индуцированным саркоидозом старше, чем при естественно развившемся саркоидозе. Наиболее часто бывают поражены лёгких и кожа. В большинстве случаев течение болезни доброкачественное [24].

Поражения кожи оказались весьма характерным для ИНФ-индуцированного саркоидоза, что облегчает раннюю диагностику гранулёматозной реакции при лечении гепатита С и других состояний. Учёные из Бордо (Франция) наблюдали двух больных гепатитом С, которым были назначены интерферон-альфа и рибавирин, а примерно через 3 месяца терапии у них был выявлен саркоидоз кожи. Спонтанная регрессия изменений была отмечена после отмены препаратов [25]. Американские гастроэнтерологи наблюдали 42-летнюю женщину с гепатитом С, у которой вскоре после начала лечения ИНФ-альфа2b возникла кожная саркоидная гранулёматозная реакция (по типу реакции на инородное тело) в месте старой татуировки. Был достигнут хороший клинический эффект лечения коротким курсом преднизолона внутрь [26].

Французские интернисты отмечали, что в 57% случаев саркоидоза, развившегося при лечении интерфероном, имели место изолированные кожные формы. Медиана времени постановки диагноза была 4 месяца с момента назначения ИНФ, а ремиссия наступила у всех больных с адекватным наблюдением [27]. В работе патологов из Майями (США) во время лечения хронического гепатита С ИНФ-альфа и рибавирином также было отмечено развитие саркоидоза кожи [28].

Поражение глаз относится к одним из опасных проявлений саркоидоза и саркоидных реакций. В Австралии наблюдали 23-летнюю женщину, у которой возникли нарушения зрения вследствие саркоидоза глаз во время проведения противовирусного лечения хронического гепатита С при отсутствии каких-либо проявлений со стороны органов дыхания [29]. Офтальмологи из Пенсильвании наблюдали 56-летнюю чёрную женщину с двусторонним отёком орбит в области слёзных желёз спустя 4 месяца от начала лечения ИНФ-альфа и рибавирином гепатита С. Биопсия слёзных желёз выявила гранулёматозное воспаление. Все другие тесты на саркоидоз были отрицательными, включая определение уровня АПФ и рентгенографию грудной клетки [30].

Поражение почек. Американские ревматологи описали больного леченного ИНФ-альфа, у которого развилась гиперкальциемия и почечная недостаточность, как клинические проявления саркоидоза. Преднизолон эффективно контролировал гиперкальциемию, но он был отменён вследствие увеличения количества РНК вирусов гепатита С. Больной получил 2 дозы химерических моноклональных антител против TNF-альфа (Инфликсимаб 5 мг/кг), и было достигнуто быстрое снижение до нормы уровня кальция сыворотки крови в течение 7 дней. Спустя 3 месяца после завершения инфузий уровень кальция оставался нормальным [31].

Периферические лимфатические узлы. В Афинах (Греция) наблюдали 52-летнюю женщину с хроническим гепатитом С, у которой развился саркоидоз во время лечения ИНФ-альфа. Диагноз саркоидоз был основан на рентгенологическом исследовании, повышении уровня АПФ сыворотки крови и гистологии биоптатов шейных лимфатических узлов. Спонтанная ремиссия наступила после отмены ИНФ-альфа [15].
Поражения печени. Сотрудники отделения патологии из Бостона (США) описали развитие саркоидных гранулём в печени, через 2 месяца после повторной пересадки печени и длительной терапии ИНФ-альфа по поводу гепатита С [32].

ИНФ и антиретровирусные препараты.

Следует отметить, что среди работ, посвященных развитию саркоидоза у больных гепатитом С, были наблюдения, в которых наряду с ИНФ, применяли и рибавирин, но внимание исследователей было акцентировано на интерфероне.

В Атланте (Джорджия, США) наблюдали 2-х больных хроническим гепатитом C, которых лечили интерфероном-альфа-2b и рибавирином в течение 6 месяцев без эффекта. В обоих случаях у больных возникли безболезненные кожные узлы, результаты гистологического исследования которых соответствовали саркоидозу. Во время лечения у обоих пациентов был повышен уровень АПФ сыворотки крови. Он вернулся к норме и разрешились кожные изменения через несколько месяцев после прекращения лечения интерфероном с рибавирином. У одного из пациентов к концу лечения появились множественные гранулёмы в печени (которых не было при биопсии до лечения). Авторы сделали вывод о том, что комбинированное применение ИНФ с рибавирином способна вызывать саркоидоподобный ответ с поражением кожи, образованием гранулём в печени и повышением уровня АПФ. В обоих случаях изменения были спонтанно обратимыми [33]. Турецкие гастроэнтерологи описали 36-летнюю больную хроническим гепатитом С, у которой саркоидоз развился спустя 10 недель от начала применения рекомбинантного ИНФ-альфа-2а и рибавирина. Авторы отметили, что в период с 1989 по 2001 гг. можно найти 7 публикаций подобных случаев [34].

Гастроэнтерологи из Овиедо (Испания) наблюдали двух пациентов с хроническим гепатитом С. В обоих случаях рефрактерных с предшествующему курсу лечения интерфероном, у которых возник или развилось обострение саркоидоза во время лечения ИНФ-альфа-2а, рибавирином и амантадином. В первом случае симптомы развились через 4 недели после начала лечения, и лечение было прекращено на 9-м месяце в связи с выраженной потерей веса, одышкой, мышечной слабостью, сухостью во рту и параличом лицевого нерва. Были диагностирован саркоидоз на стадии III с нейропатией. Пациентка стала стероидзависимой, а через 9 месяцев после прекращения лечения сохранялись одышка и мышечная слабость. У неё была достигнута стойкая ремиссия гепатита С. Во втором случае у больной был ранее диагностирован гранулёматозный гепатит, активный хронический гепатит С и хронический дерматит. Лечение вызвало обострение саркоидоза кожи, возникла лимфаденопатия корней лёгких, соответствовавшая I стадии саркоидоза. Саркоидоз оказался чувствительным к кортикостероидам, но сохранялся повышенным уровень трансаминаз и не проходила виремия. Наблюдения позволили сделать вывод о том, что комбинация амантадина с рибавирином и интерфероном могут приводить к обострению субклинически протекавшего саркоидоза, что возможен синергизм этих препаратов [35].

Таким образом, проведённый анализ литературных данных, свидетельствует о существовании реальной проблемы развития эпителиоидноклеточной неказеифицирющейся гранулёматозной реакции у больных гепатитом С, и особенно - при лечении гепатита С интерфероном и рибавирином. Самостоятельная значимость применения интерферона в формировании гранулёматозной реакции подтверждается ее развитием не только при гепатите С, но и при лечении множественной миеломы и миелогенной лейкемии. Абсолютное большинство авторов называют эту реакцию саркоидозом. Они диагностировали саркоидоз при появлении гранулём после применения ИНФ и отмечали ремиссию саркоидоза после отмены препарата. Это открывает перспективу более точного определения всех триггеров, приводящих к развитию этого заболевания, путем контроля уровня ИНФ у больных с подозрением на саркоидоз, либо требует пересмотра описанных состояний не как саркоидоза, а как ''ИНФ-индуцированной саркоидной реакции''. Обзор литературы позволяет говорить о необходимости более тщательного исследования больных гепатитом С с выявленной саркоидной реакцией - прежде всего получавших и не получавших интерферон и рибавирин. Известно, что преобладание Th1-ответа происходит при органоспецифичных иммунных реакциях, болезни Крона, саркоидозе, острой реакции отторжения пересаженной почки и в некоторых случаях необъяснимых повторяющихся абортов. Th1-клетки продуцируют интерферон-гамма (IFN), интерлейкин-2 (IL-2) и фактор некроза опухолей (TNF-бета) и приводят к опосредованному клетками иммунному и зависящему от фагоцитов воспалению. Поэтому целесообразно дальнейшее изучение внешних и генетических факторов, приводящих к Th1 или Th2 поляризации.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. et al. Statement on sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. -- 1999. - Vol. 16. -- N 2. - P.149-173.
2. Guglielmi V., Manghisi O.G., Pirrelli M., Caruso M.L. Granulomatous hepatitis in a hospital population in southern Italy // Pathologica. - 1994. - Vol.86. - N 3. - P.271-278.
3. Nagahama H., Higashi Y., Soejima M., Yotsumoto K., Samukawa T. A case of sarcoidosis exacerbated after acute hepatitis C // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. - 2002. - Vol. 40. - N 7. - P .594-598.
4. Taga M., Abe T., Nishimura S. et al. A case of Sjogren's syndrome associated with chronic hepatitis C and sarcoidosis // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. - 2003. - Vol. 26. - N 6. - P.336-340.
5. Bonnet F., Morlat P., Dubuc J. et al. Sarcoidosis-associated hepatitis C virus infection // Dig. Dis. Sci. -- 2002. -- Vol. 47. -- N 4. -- P.794-796.
6. Tsimpoukas F., Goritsas C., Papadopoulos N. et al. Sarcoidosis in untreated chronic hepatitis C virus infection // Scand J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 39. - N 4. - P.401-403.
7. Kim T.H., Joo J.E. Spontaneous resolution of systemic sarcoidosis in a patient with chronic hepatitis C without interferon therapy // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12. - N 1. - P.150-153.
8. Ohhata I., Ochi T., Kurebayashi S., Masutani H., Kikui M. A case of subcutaneous sarcoid nodules induced by interferon-alpha // Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. -- 1994. -- Vol. 32. -- N 10. -- P.996-1000.
9. Bobbio-Pallavicini E., Valsecchi C., Tacconi F. et al. Sarcoidosis following beta-interferon therapy for multiple myeloma // Sarcoidosis. -- 1995. - Vol. 12. -- N 2. - P.140-142.
10. Teragawa H., Hondo T., Takahashi K. et al. Sarcoidosis after interferon therapy for chronic active hepatitis C // Intern. Med. -- 1996. - Vol. 35. -- N 1. - P.19-23.
11. Pietropaoli A., Modrak J., Utell M. Interferon-alpha therapy associated with the development of sarcoidosis // Chest. -- 1999. - Vol.116. -- N 2. - P.569-572.
12. Fiorani C., Sacchi S., Bonacorsi G., Cosenza M. Systemic sarcoidosis associated with interferon-a treatment for chronic myelogenous leukemia // Haematologica. -- 2000. - Vol. 85. -- N 9. - P. 1006-1007.
13. Goldberg H.J., Fiedler D., Webb A., Jagirdar J., Hoyumpa A.M., Peters J. Sarcoidosis after treatment with interferon-alpha: A case series and review of the literature // Respir. Med. - 2006. - Vol. 100. - N 11. - P. 2063-2068.
14. Hoffmann R.M., Jung M.C., Motz R. et al. Sarcoidosis associated with interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C // J. Hepatol. -- 1998. -- Vol. 28. -- N 6. -- P. 1058-1063.
15. Papaioannides D., Fotinou M., Korantzopoulos P. Sarcoidosis associated with interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C // Med. Sci. Monit. -- 2004. -- Vol. 10. - N 1. - P.5-7.
16. Kosar F., Yurt S., Isik N., Yaman N., Uysal P. Sarcoidosis associated with interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C // Europ.Resp.J. -- 2006. -- Vol. 28. -- Supplement 50. -- Ref. E3128.
17. Zissel G., Ernst M., Schlaak M. et al. Pharmacological modulation of the IFNgamma-induced accessory function of alveolar macrophages and peripheral blood monocytes // Inflamm.Res. -- 1999. - Vol. 48. -- N 12. - P. 662-668.
18. Vander Els N.J., Gerdes H. Sarcoidosis and IFN-alpha treatment // Chest. - 2000. - Vol. 117. -- N 1. - P.294.
19. Cacoub P., Sbai A., Frances C. et al. Systemic sarcoidosis during interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C virus infection // Gastroenterol. Clin. Biol. -- 2000. - Vol. 24. -- N 3. - P.364-366.
20. Marzouk K., Saleh S., Kannass M., Sharma O.P. Interferon-induced granulomatous lung disease // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2004. - Vol. 10. - N 5. - P.435-440.
21. Monsuez J.J., Carcelain G., Charniot J.C., Barriere J., Duclos-Vallee J.C., Parent F., Autran B. T cells subtypes in a patient with interferon-alpha induced sarcoidosis // Am. J. Med. Sci. - 2009. - Vol. 337. - N 1. - P.60-62.
22. Pohl J., Stremmel W., Kallinowski B. Pulmonal sarcoidosis: A rare side effect of interferon-alpha treatment for chronic hepatitis C infection // Z. Gastroenterol. -- 2000. - Vol. 38. -- N 12. - P. 951-955.
23. Alfageme Michavila I., Merino Sanchez M., Perez Ronchel J. et al. Sarcoidosis following combined ribavirin and interferon therapy: a case report and review of the literature // Arch. Bronconeumol. - 2004. - Vol. 40. - N 1. - P.45-49.
24. Alazemi S., Campos M.A. Interferon-induced sarcoidosis // Int. J. Clin. Pract. - 2006. - Vol. 60. - N 2. - P. 201-211.
25. Cogrel O., Doutre M.S., Marliere V. et al. Cutaneous sarcoidosis during interferon alfa and ribavirin treatment of hepatitis C virus infection: two cases // Br. J. Dermatol. -- 2002. -- Vol. 146. -- N 2. -- P.320-324.
26. Nawras A., Alsolaiman M.M., Mehboob S., Bartholomew C., Maliakkal B. Systemic sarcoidosis presenting as a granulomatous tattoo reaction secondary to interferon-alpha treatment for chronic hepatitis C and review of the literature // Dig. Dis. Sci. - 2002. - Vol. 47. - N 7. - P.1627-1631.
27. Leclerc S., Myers R.P., Moussalli J. et al. Sarcoidosis and interferon therapy: report of five cases and review of the literature // Eur. J. Intern. Med. - 2003. - Vol. 14. - N 4. - P.237-243.
28. Rogers C.J., Romagosa R., Vincek V. Cutaneous sarcoidosis associated with pegylated interferon alfa and ribavirin therapy in a patient with chronic hepatitis C // J. Am. Acad. Dermatol. -- 2004. -- Vol.50. -- N 4. -- P.649-650.
29. Yan K.K., Yanagawa H., Goto H., Maniwa K. et al. A case of resectable lung adenocarcinoma associated with sarcoidosis // Med.Oncol. -- 1999. - Vol.16. -- N 3. - P.216-220.
30. Hwang C.J., Gausas R.E. Sarcoid-like granulomatous orbital inflammation induced by interferon-alpha treatment // Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. - 2008. - Vol. 24. - N 4. - P.311-313.
31. Menon Y., Cucurull E., Reisin E., Espinoza L.R. Interferon-Alpha-associated sarcoidosis responsive to infliximab therapy // Am. J. Med. Sci. - 2004. - Vol. 328. - N 3. - P.173-175.
32. Hunt J., Gordon F.D., Jenkins R.L. et al. Sarcoidosis with selective involvement of a second liver allograft: report of a case and review of the literature // Mod. Pathol. -- 1999. - Vol.12. -- N 3. - P.325-328.
33. Gitlin N. Manifestation of sarcoidosis during interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C: a report of two cases // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -- 2002. -- Vol. 14. -- N 8. -- P.883-885.
34. Tahan V., Ozseker F., Guneylioglu D. et al. Sarcoidosis after use of interferon for chronic hepatitis C: report of a case and review of the literature // Dig. Dis. Sci. -- 2003. -- Vol. 48. -- N 1. -- P. 69-73.
35. Perez-Alvarez R., Perez-Lopez R., Lombrana J.L., Rodriguez M., Rodrigo L. Sarcoidosis in two patients with chronic hepatitis C treated with interferon, ribavirin and amantadine // J. Viral. Hepat. -- 2002. -- Vol. 9. -- N 1. -- P.75-79.

Визель Александр Андреевич,
заведующий кафедрой фтизиопульмонологии ГОУ ВПО ''Казанский государственный медицинский университет Росздрава'', доктор мед. наук, профессор
420012, г.Казань, ул.Бутлерова, 49 ГОУ ВПО ''КГМУ Росздрава''
+7-843-2761661
lordara@inbox.ru

Созинов Алексей Станиславович
ректор ГОУ ВПО ''Казанский государственный медицинский университет Росздрава'', доктор мед. наук, профессор
420012, г.Казань, ул.Бутлерова, 49 ГОУ ВПО ''КГМУ Росздрава''
+7-843-2360652
rector@kgmu.kcn.ru

Визель Елизавета Александровна,
старший лаборант кафедры фтизиопульмонологии ГОУ ВПО ''Казанский государственный медицинский университет Росздрава''
420012, г.Казань, ул.Бутлерова, 49 ГОУ ВПО ''КГМУ Росздрава''
+7-843-2761661
queenlis@mail.ru