Визель А.А., Булашова О.В., Амиров Н.Б., Дмитриев Е.Г., Казаков И.М., Исламова Л.В., Гурылёва М.Э., Насретдинова Г.Р. Интегральная модель диагностики и наблюдения больных саркоидозом в современных условиях // Пульмонология. –– 2003. –– № 3. –– С. 74–79.

ИНТЕГРАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ДИАГНОСТИКИ И НАБЛЮДЕНИЯ БОЛЬНЫХ САРКОИДОЗОМ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ

Кафедра фтизиопульмонологии Казанского медицинского университета МЗ РФ. Межрегиональный клинический диагностический центр МЗ РТ. Казанский городской противотуберкулёзный диспансер УЗ г.Казани.

Саркоидоз — системный гранулёматоз, характеризующийся поражением органов и систем вследствие накопления в них активированных Т–лимфоцитов и макрофагов. Среди этиологических гипотез развития саркоидоза можно отметить ингаляции инфекционных агентов, аллергенов, пыльцы сосны, вдыхание дезодорантов, генетические изменения, экологические факторы, аутоиммунный процесс, связанный с изменениями в состоянии клеточного иммунитета. Ни одно из предположений пока не доказано. Классик отечественной фтизиатрии академик А.Е.Рабухин в 1975 году писал, что саркоидоз вряд ли вызывается микобактериями туберкулеза, равно как нет достаточных оснований рассматривать саркоидоз как своеобразный микобактериоз (Рабухин А.Е. и др., 1975). Тем не менее большинство больных саркоидозом в России остаётся под наблюдением фтизиатров по VIII группе диспансерного учёта. Такая система наблюдения больных саркоидозом сложилась эмпирически в Советском Союзе ввиду высокой распространённости туберкулёза, стройной системы оказания фтизиатрической помощи и из-за частых трудностей дифференциальной диагностики с туберкулезом (в силу эпидемиологической ситуации по туберкулёзу). Кроме того, при сочетании саркоидоза с остаточными изменениями туберкулезного характера больным требуется назначение противотуберкулезных препаратов для профилактики стероидного туберкулеза (Хоменко А.Г., 1983). В международной практике, согласно соглашению 1999 года саркоидоз не является инфекционным заболеванием, а частое применение глюкокортикостероидов и цитостатиков требует изоляции пациентов от больных туберкулёзом и другими инфекционными заболеваниями (Hunninghake G.W. a.o., 1999). Тем не менее фтизиатрический опыт советского периода сыграл большую роль в раннем выявлении внутригрудного саркоидоза на бессимптомном этапе заболевания, что было доказано сравнением эпидемиологии саркоидоза в восточных и западных землях Германии (Loddenkemper R. a.o., 1998). В то же время в России саркоидозом занимались и занимаются ведущие пульмонологи, велик опыт бывшего Всесоюзного, а ныне Санкт-Петербургского НИИ пульмонологии (Илькович М.М., 1996).

В связи с этим целью настоящей работы была попытка создания новой интегральной модели диагностики и лечения больных саркоидозом лёгких, приближенной к международному подходу к этому заболеванию.

Для реализации поставленной задачи в 1999 году в Казанском медицинском университете была создана инициативная группа, состоящая из фтизиатров, пульмонологов, терапевтов, торакальных хирургов и специалистов по биомедицинской этике. Был разработан алгоритм ведения вновь выявленных больных с подозрением на саркоидоз, который был согласован с главным пульмонологом Минздрава Татарстана, главным фтизиатром г.Казани, руководителями Межрегионального клинического диагностического центра МЗ РТ и Клинического онкологического центра Республики.

На 1-м этапе ведущая роль в выявлении состояния, сходного саркоидозом, отводилась фтизиатрической службе, располагающей хорошо отлаженной системой флюорографического выявления патологии лёгких. Более того, отечественный алгоритм дифференциальной диагностики саркоидоза и туберкулёза обеспечивал в первые 3 дня рентгенологическую, основную лабораторную (клинические анализы крови и мочи, уровень Са²⁺ крови, активность АлАТ, АсАТ, уровень сахара крови), бактериоскопическую диагностику, постановку пробы Манту, диагностику на сифилис, ВИЧ–инфекцию и носительство HbS антигена. Специфика работы фтизиатров обеспечивала тщательный сбор эпидемиологического и профессионального анамнеза, исключение контагиозности больных при дальнейшем обследовании. В то же время к сотрудничеству были приглашены пульмонологи, бронхологи, ревматологи и дерматологи, в практике которых также встречался саркоидоз.

На 2-м этапе в условиях кафедры фтизиопульмонологии Казанского медицинского университета проводилась оценка результатов первичного обследования пациента, тщательнейший опрос и физикальное обследование, исследование функции внешнего дыхания, тесты с бронхолитиками, заполнение первичной базы данных на пациента и принятие решения о дальнейшем ведении больного. При подтверждении гипотезы о саркоидозе больному в условиях Межрегионального клинико–диагностического центра проводили спиральную компьютерную рентгеновскую томографию высокого разрешения (РКТ), ультразвуковое исследование щитовидной железы, печени, почек, селезёнки, органов малого таза и сердца, оценку диффузионной способности лёгких, суточный мониторинг ЭКГ по Холтеру, а у женщин климактерического возраста — ультразвуковую денситометрию пяточной кости. При необходимости пациентов консультировали кардиолог, невропатолог, пульмонолог и эндокринолог. Таким образом обеспечивалась топическая диагностика внелёгочных проявлений саркоидоза.

Третьим этапом была верификация диагноза. Если при РКТ–исследовании выявляли диссеминацию в лёгких, то больному предлагали проведение видеоторакоскопической биопсии. Для этого с больным проводили разъяснительную беседу, больному вручали брошюру о саркоидозе, специально разработанную совместно со специалистами по биомедицинской этике, для лучшего понимания больным собственного заболевания. Если больной давал информированное согласие, то его госпитализировали на 3-4 дня в Республиканский клинический онкологический центр, где проводили видеоторакоскопическую биопсию лёгких и плевры, либо лимфатических узлов (65% верифицированных случаев), либо открытую биопсию (10%). 10,1% больных (или 27,5% больных с гисто– и цитологической верификацией) проходили трансбронхиальную биопсию в бронхологическом отделении Республиканской клинической больницы МЗ РТ, однако ни в одном случае не было получено препарата с бесказеозными гранулёмами, хотя в материале находили эпителиоидные или гигантские (типа инородных тел) клетки. Предшествующая РКТ позволяла хирургу или бронхологу точно определить место взятия биоптата. При отказе пациента от биопсии, либо при наличии противопоказаний (системная гипертензия, декомпенсированный сахарный диабет, расстройства сердечного ритма) клинический диагноз выставлялся на основании неинвазивных исследований.

Четвертым этапом было наблюдение и лечение пациента в условиях кафедры. Все результаты передавали участковому фтизиатру для взятия пациента на учёт по саркоидозу, либо для снятия его с учёта при исключении клинического диагноза.

В течение года на кафедру было направлено 135 больных с вероятным диагнозом внутригрудной саркоидоз, 1 больная с подозрением на саркоидоз кожи, 7 больных с узловатой эритемой неясного генеза, — всего 144 пациента, у 109 из которых был подтверждён диагноз саркоидоза. В 40 случаях была проведена гистологическая диагностика (в 11 случаях — трансбронхиальная, в 26 — видеоторакоскопическая, в 3 — открытая биопсия). В результате в 1 случае был диагностирован гистиоцитоз–Х (подозревали саркоидоз лёгких III–IV рентгенологической стадии по международной классификации), в 1 случае — идиопатический фиброзирующий альвеолит, саркоидоз кожи был также исключен. Таким образом, для дальнейшего наблюдения осталось 109 больных, у каждого третьего из которых саркоидоз был верифицирован гистологически. 69,7% из них были выявлены флюорографически, 26,6% — при обращении к терапевту с различными жалобами, а 3,7% — при проведении рентгенографии в нетуберкулёзном учреждении. У 21 пациента (19,3%) при выявлении был синдром Лёфгрена (лихорадка, двусторонняя лимфаденопатия корней легких, полиартралгия и узловатая эритема).

75,7% пациентов были выявлены фтизиатрами, 8,8% — терапевтами, 5,8% — ревматологами, 3,8% — пульмонологами, 2,9% — онкологами, по 1% пришлось на офтальмолога, кардиолога и челюстно–лицевого хирурга. Это указывало на ведущую роль фтизиатрической службы в первичном выявлении этого заболевания в России. Среди больных саркоидозом мужчины составляли 29,4%, женщины — 70,6%. 75 пациентов никогда ранее не курили, 69,7% на момент заболевания состояли в браке, 50% больных были в возрасте 20–39 лет. 52,5% составляли русские, 35,9% — татары (в Республике Татарстан татарское население составляет более 50%).

Саркоидоз у родственников был отмечен только у 4 больных (в 1 случае — муж и жена), предшествующий контакт с больными саркоидозом — у 3 пациентов. Согласно рентгенологическим и РКТ–исследованиям у 34,8% больных имелся саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов (I-я стадия), у 57,8% — саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов и лёгких (II-я стадия), у 5,6% — лёгочная диссеминация без лимфаденопатии (III-я стадия) и у 1,8% — фиброзные и буллёзные изменения лёгких и плевры (IV-я стадия).

Жалобы и патологические признаки обследованных больных приведены в таблице 1.

Таблица 1

Жалобы у больных внутригрудным саркоидозом (n = 109)

Среди выявленных признаков можно обратить внимание на высокую частоту синдрома усталости, утомляемости, который считается одним из патогномоничных признаков саркоидоза (Wirnsberger R.M. a.o., 1998). При оценке больными предложенной модели диагностики и наблюдения на первое место 98% пациентов ставили возможность не посещать противотуберкулёзные учреждения после постановки диагноза. 72% из них боялись контакта с инфекционными больными, остальные 28% имели проблемы с близкими и сослуживцами, которые негативно относились к их визитам к фтизиатру (подозревали у них туберкулёз, не верили объяснениям пациента).

Результаты объективного обследования приведены в таблице 2.

Таблица 2

Объективное обследование свидетельствовало об ограниченных и неспецифических изменениях, чаще всего не позволяющих заподозрить наличие саркоидоза (за исключением узловатой эритемы и изолированного паралича лицевого нерва).

Инструментальная диагностика позволила выявить следующие изменения. При функциональном исследовании аппарата дыхания ОФВ₁ был ниже 80% от должного только у 15,6% больных, тогда как МОС₇₅ были ниже 60% у 45,5%. Снижение диффузионной способности лёгких (DLco) ниже 80% от должной имело место у 42,8%, и только у 5,2% — ниже 50%. Согласно данным ЭКГ и мониторирования по Холтеру экстрасистолия имелась у 19,3% больных, неполная блокада правой ножки пучка Гиса — у 5,5% пациентов. У 1 пациентки при пальпации был выявлен конгломерат мезентериальных лимфатических узлов, визуализированный при РКТ брюшной полости. Ультразвуковое исследование печени и желчевыводящих путей свидетельствовало о конкрементах в желчном пузыре в 4,6%, о наличии песка — в 3,7%, об изменениях в паренхиме печени — в 2,8%. Ультразвуковое исследование почек в 37,6% обнаружило песок в лоханках, в 12,8% — камни и в 1 случае — изменения паренхимы.

Через 72 часа после внутрикожного введения 2ТЕ туберкулина PPD-Л реакция была отрицательной в 74,3% случаев, сомнительной — в 13,8%, нормергической — в 11,9% наблюдений.

При лучевом обследовании изолированное поражение внутригрудных лимфатических узлов было у 33,1% больных, поражение лимфатических узлов и лёгких — у 59,6%, изолированное поражение лёгких — у 7,3%. Изменения внутригрудных лимфатических узлов (100 больных) в 3% были односторонними, а в 97% случаев — двусторонними. Изменения в лёгких (76 больных) в 67,1% соответствовали синдрому диссеминации с преобладанием изменений в средних отделах, в 30,3% случаев были изменения лёгочного рисунка, буллёзно–дистрофические и фиброзные изменения составили 2,6% в структуре всех лёгочных изменений. Следует отметить, что в 12 случаях (11%) результаты РКТ позволили сделать заключение о II-й стадии саркоидоза (при невидимой на рентгенограммах диссеминации), а в 3 случаях исключить поражение как лёгких, так и внутригрудных лимфатических узлов, которые были ложнопозитивными на рентгенограммах. Более того, только РКТ в 2 случаях позволило установить ограниченные буллёзно–дистрофические изменения, а в 4 случаях — вовлечение в процесс плевры.

Принятие решения о назначении лечения проводилось в соответствии с международным соглашением по саркоидозу (Hunninghake G.W. a.o., 1999). Только 39,4% больных до их направления на кафедру медицинского университета не получали антибактериальной терапии. 17,4% ранее получали изониазид, 13,8% прошли 2-3 месяца комплексной противотуберкулёзной терапии, 29,4% получали антибиотики широкого спектра действия. Подобных назначений после всестороннего обследования пациента и постановки клинического диагноза саркоидоз не было.

При отсутствии клинической симптоматики, нормальных величинах ЖЕЛ и DLco больным с I и II стадиями внутригрудного саркоидоза назначали витамины Е и С per os и наблюдали на кафедре каждые 3 месяца, с инструментальным контролем каждые 6 месяцев (ЖЕЛ, DLco, рентгенография или РКТ). Синдром Лёфгрена мы расценивали как хороший прогностический признак и старались не применять гормональной терапии, ограничиваясь нестероидными противовоспалительными препаратами (ортофен, диклофенак), витаминами, пентоксифиллином (тренталом). При наличии нарушений диффузии, при наличии результатов исследований в динамике (спирография, рентгенография), свидетельствующих об ухудшении состояния пациента, мы начинали лечение преднизолоном из расчёта 0,5 мг на 1 кг массы тела на 2-3 месяца с последующим снижением до 10-15 мг и поддерживающей терапии в течение 6–9 месяцев. В 2 случаях при выраженных нарушениях проводимости сердца и ритма использовали в качестве начальной дозы 70 мг преднизолона (системные стероиды назначали только утром и в обед). При кашлевом синдроме и на фоне снижения системных стероидов использовали бенакорт (порошковые ингаляции будесонида) в дозе 800 мкг в сутки не менее 3 месяцев. В 2 случаях при непереносимости стероидов и прогрессирующем саркоидозе II и III рентгенологической стадии успешно применяли метотрексат в дозе 20 мг в неделю в течение 9 и 12 месяцев.

Таким образом, предложенная интегральная модель диагностики и лечения больных саркоидозом сбалансированно отражала сочетание достижений отечественного здравоохранения с международным соглашением. Такой подход позволит оценить реальную распространённость саркоидоза, частоту внелёгочных поражений и эффективность различных методов лечения. Фтизиатрической службе отводилась ведущая роль в раннем выявлении состояний, сходных с саркоидозом и исключения туберкулёза (3-5 дней амбулаторного обследования). Исключалось дорогостоящее пребывание во фтизиатрическом стационаре. Современный диагностический центр обеспечил всестороннее обследование пациентов, позволяющее выявить точную локализацию и характер внутригрудных изменений (РКТ), с оценкой степени функциональных потерь (диффузионная способность лёгких), а также экстраторакальные изменения (УЗИ-диагностика, ЭКГ-мониторинг по Холтеру). Этот этап пациенты также проходили амбулаторно не более 3-х дней. Такой объём первичных исследований был обоснован международным опытом. По мнению американских исследователей даже больным с вновь выявленным саркоидозным увеитом целесообразно проводить РКТ органов грудной клетки, которая более чувствительна, чем обычная рентгенография (Kosmorsky G.S. a.o., 1998). Только РКТ высокого разрешения позволяет отличить активный альвеолит от фиброзных изменений, тени мелкие очагов от теней мелких сосудов, коррелирует с данными биопсии (Senac J.P. a.o., 1997). В 8 случаях нашего исследования РКТ позволила исключить внутригрудную лимфаденопатию (снять подозрение на наличие саркоидоза), которую предполагали на флюорограммах и рентгенограммах. Согласно мнению исследователей, специально занимавшихся саркоидозом сердца, больным саркоидозом любой локализации показано ежегодное ЭКГ–обследование (Okamoto H. a.o., 1999). Японские учёные отмечали, что саркоидоз сердца следует подозревать у каждого больного саркоидозом, что предусматривает обязательное ЭКГ и эхокардиографическое исследование сердца (Sekiguchi M. a.o., 2000). Ввиду того, что саркоидоз сердца является одной из вероятных причин синдрома внезапной смерти, больным саркоидозом рекомендуется периодически проводить ЭКГ-мониторинг по Холтеру (Kashiwabara K. a.o., 1999).

Видеоторакоскопическая или трансбронхиальная биопсия требовала госпитализации на 4 дня в торакальное отделение онкологического центра или в пульмонологическое отделение Республиканской клинической больницы. По данным большинства авторов информативность трансбронхиальной биопсии составляет 40-80%. Такой разброс зависит от лучевого паттерна, от опыта бронхолога, от количества взятых образцов (Шестерина М.В. и др., 1973; Виснер Б. и др., 1982; Jindal S.K. a.o., 2000). Информативность торакоскопии при саркоидозе достигает 100% (Пилькевич Д.Н. и др., 1999). По мнению учёных из Милана (Италия) при подозрении на саркоидоз I или II стадии предпочтение следует отдать скорее видео–торакоскопическому вмешательству, чем открытой биопсии (Rizzato G., 1999). Клиницисты из Пенсильвании полагают, что к видеоторакоскопической диагностике саркоидоза можно прибегать даже у беременных (Cardonick E.H. a.o., 2000).

Координирующую роль играл пульмонолог (сотрудник кафедры фтизиопульмонологии), который вёл наблюдение за всеми выявленными больными саркоидозом, принимал решение о коррекции лечения и повторных визитах к врачу. Предложенная модель существенно снижала расходы за счёт исключения пребывания больного в противотуберкулёзном стационаре и превентивного применения туберкулостатиков, обеспечивала эпидемиологическую безопасность для больных (особенно, получающих иммуносупрессивную терапию), способствовала достоверной диагностике саркоидоза, в том числе его внелёгочных форм. Так в ходе данной работы было выявлено 2 случая саркоидоза сердца, 1 случай саркоидоза ЦНС, 1 случай саркоидоза селезёнки, чего ранее в нашем регионе отмечено не было.

Авторы данной работы предлагают вынести на обсуждение на страницах журнала и на Национальном конгрессе по болезням органов дыхания вопрос о создании протокола диагностики и лечения саркоидоза, с учётом современных этико-правовых аспектов (пребывание больного с неинфекционной патологией во фтизиатрических клиниках), современного понимания клинической картины этого гранулёматоза (внелёгочных форм, требующих специальных видов диагностики и консультаций кардиологов, невропатологов, офтальмологов, нефрологов и др. специалистов), определения показаний к началу лечения и использования современных схем терапии.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Виснер Б., Грольмус Х., Эккерт Х. Результаты эндоскопических методов биопсии при саркоидозе органов дыхания // Пробл.туб. - 1982, № 4. - С.29–31.
2. Илькович М.М., Новикова Л.Н., Лучкевич В.С. Саркоидоз органов дыхания. – Санкт–Петербург, 1996. – 66 с.
3. Пилькевич Д.Н., Небогин А.В., Винницкая Л.П., Гатаутов Д.М. Опыт работы отделения хирургической диагностики болезней органов дыхания // Пробл.туб., 1999. — № 2. — С.33–35.
4. Рабухин А.Е., Доброхотова М.Н., Тонитрова Н.С. Саркоидоз. – М.:Медицина, 1975. – 175 с.
5. Хоменко А.Г. Саркоидоза органов дыхания (диагностика и терапия) // Клин.мед.,1983. — № 12. — С.129–134.
6. Шестерина М.В., Зносенко В.А., Тонитрова Н.С. Об изменениях бронхов при саркоидозе // Тер. архив, 1973. — № 10. — С. 67–70.
7. Cardonick E.H., Naktin J., Berghella V. Neurosarcoidosis diagnosed during pregnancy by thoracoscopic lymph node biopsy: A case report // J. Reprod. Med., 2000. — Vol. 45, N 7. — P. 585–587.
8. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. a.o. Statement on sarcoidosis // Amer. J. Crit. Care Med., 1999. — Vol. 160. — P.736–755.
9. Jindal S.K., Gupta D., Aggarwal A.N. Sarcoidosis in developing countries // Curr. Opin. Pulm. Med., 2000. — Vol. 6, N 5. — P. 448–454.
10. Kashiwabara K., Nakamura H., Kishi K. a.o Holter electrocardiogram monitoring as an indicator of cardiac involvement of sarcoidosis // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi, 1999. — Vol. 37, N 1. — P.45–50.
11. Kosmorsky G.S., Meisler D.M., Rice T.W. a.o. Chest computed tomography and mediastinoscopy in the diagnosis of sarcoidosis–associated uveitis // Amer.J.Ophthalmol., 1998. — Vol.126, N 1. — P.132–134.
12. Loddenkemper R., Kloppenborg A., Schoenfeld N., Grosser H., Costabel U. Clinical findings in 715 patients with newly detected pulmonary sarcoidosis––results of a cooperative study in former West Germany and Switzerland: WATL Study Group // Sarcoidosis Vasc.Diffuse Lung Dis., 1998. — Vol. 15, N 2. — P.178–182.
13. Okamoto H., Mizuno K., Ohtoshi E. Cutaneous sarcoidosis with cardiac involvement // Eur. J. Dermatol., 1999. — Vol. 9, N 6. — P.466–469.
14. Rizzato G. The role of thoracic surgery in diagnosing interstitial lung disease // Curr.Opin.Pulm.Med., 1999. — Vol.5, N 5. — P.284–286.
15. Sekiguchi M., Yazaki Y., Morimoto S. Myocardial sarcoidosis // Nippon Rinsho, 2000. — Vol. 58, N 1. — P. 181–185.
16. Senac J.P., Lesnik A., Vernhet H. a.o. High resolution volumic CT in interstitial lung diseases: Preliminary results // Eur.resp.J., 1997. — Vol. 10, Suppl.25. — Ref. N 0210. — P. 13s.
17. Wirnsberger R.M., de Vries J., Wouters E.F., Drent M. Clinical presentation of sarcoidosis in the Netherlands an epidemiological study // Neth.J.Med., 1998. — Vol. 53, N 2. — P. 53–60.

Резюме

ИНТЕГРАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ДИАГНОСТИКИ И НАБЛЮДЕНИЯ БОЛЬНЫХ САРКОИДОЗОМ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ

А.А.Визель, О.В.Булашова, Н.Б.Амиров, Е.Г.Дмитриев, И.М.Казаков, Л.В.Исламова, М.Э.Гурылёва, Г.Р.Насретдинова

Кафедра фтизиопульмонологии Казанского медицинского университета МЗ РФ. Межрегиональный клинический диагностический центр МЗ РТ. Казанский городской противотуберкулёзный диспансер УЗ г.Казани.

Задачей проведённой работы была отработка современной модели диагностики и наблюдения за больными саркоидозом. Было обследовано 144 пациента, из которых в 109 случаях был подтверждён саркоидоз. В каждом третьем случае была проведена гистологическая верификация диагноза. В раннем выявлении состояний, сходных с саркоидозом, и исключения контагиозности пациентов при дальнейшем обследовании ведущая роль была отведена фтизиатрической службе. Верификация диагноза и топическая диагностика поражения органов и систем при саркоидозе требует комплексного обследования в условиях современного диагностического центра с привлечением специалистов различного профиля. Такой подход позволит оценить реальную распространённость саркоидоза, частоту внелёгочных поражений и эффективность различных методов лечения. Авторы предлагают приступить к выработке национального соглашения по данному заболеванию.