ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
К написанию данной лекции меня побудил недавний случай. На консультацию была направлена больная средних лет. Родственники первыми вошли в кабинет со скорбным видом и рассказали, что доктор на участке им уже сообщил, что дни больной сочтены, что ''опухоль'' фатальна. В направлении был выставлен диагноз ''саркоидоз''. Через 30 минут больная и родственники уже иначе смотрели на ситуацию и обсуждали совместный летний отдых...
Относительная редкость этого заболевания, чаще всего случайность выявления, но в то же время возможность поражения всех систем организма человека (не описаны только поражения надпочечников) требуют напоминания о саркоидозе врачам всех специальностей. Эта лекция основана на обзоре более 1000 публикаций (их цитирование превысило бы объем статьи, а в Медлайне в августе 1999 года было доступно 13175 работ по саркоидозу) и скромному опыту работы автора с этим заболеванием в течение последних 20 лет.
Саркоидоз - хроническое мультисистемное гранулёматозное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием во многих органах эпителиоидноклеточных неказеифицированных гранулём, нарушением нормальной архитектуры пораженного органа или органов, лечение которого до конца не обосновано.
Хроническое означает, что оно может продолжаться длительный период времени, но это не значит, что пациент все время чувствует себя больным.
Мультисистемное означает, что саркоидоз одновременно может поражать несколько органов или систем организма. Для саркоидоза в 90% случаев типично поражение легких. Одновременного в патологический процесс могут быть вовлечены лимфатические узлы, селезёнка, слюнные железы, кожа, кости, суставы, мышцы и глаза. Реже встречается саркоидоз печени, почек, сердца и нервной системы. Термин гранулёматозное относится к образованию мелких воспалительных узелков или гранулём в пораженной ткани. Термин гранулёма происходит от латинского слова, означающего небольшое зерно или гранулу. Гранулёма представляет собой скопление иммунных клеток, которые в норме участвуют в защитных реакциях организма. Эти образования обнаруживают как во внутренних органах, так и в коже. Аутоиммунное означает, что болезнь характеризуется специфическим иммунным ответом не только на чужеродные агенты, но и на компоненты собственных тканей организма.
Впервые заболевание было описано в Англии дерматологом Джонатаном Хатчинсоном (Jonathan Hutchinson) в 1869 году. Он обнаружил на коже тыльной поверхности верхних и нижних конечностей многочисленные бляшки красно-пурпурного цвета и назвал этот синдром папиллярным псориазом. В 1889 году французский дерматолог Бенье (E. Besnier) подобную картину назвал ознобленной волчанкой (lupus pernio). Он впервые описал вовлечение в процесс лимфатических узлов. В 1897 году норвежский дерматолог Цезарь Бек (Caesar Boeck) подтвердил ранее отмеченные гистологические изменения и назвал их ''множественными доброкачественными саркоидами кожи'', поскольку обнаружил гигантские клетки, сходные с саркоматозными, но без митоза. Именно Ц.Бек дал заболеванию его нынешнее название, происходящего от греческих слов ''sark'' и ''oid'', что обозначает ''подобный мясу''. В 1899 году Бек установил, что кожные проявления саркоидоза могут сочетаться с иритом, конъюнктивитом, поражением слизистой оболочки носа, околоушных и подчелюстных желез. Он впервые применил термин ''саркоидоз кожи'', основываясь на внешнем сходстве изменений кожи с саркомой. Кожные проявления саркоидоза в России описали Я.Н. Соколов в 1904 году, А.А. Боголепов - в 1910 г. Привычный и патогномоничный в понимании современных врачей симптом саркоидоза - двустороннюю лимфаденопатию корней легких - в 1916 году описал Шауманн (J. Shaumann). В 1917 году он объединил все описанные ранее случаи саркоидоза, и предложил термин ''доброкачественный лимфогранулёматоз''. В 1934 году на съезде дерматологов в Страсбурге был введен термин - болезнь Бенье-Бека-Шаумана, но уже в 1948 году на конференции в Вашингтоне был принят термин ''саркоидоз''. Саркоидоз был выделен как самостоятельная нозологическая форма, однако по сей день этиология этого заболевания точно не установлена, потому мы можем обсудить лишь этиологические гипотезы его возникновения.

ЭТИОЛОГИЯ САРКОИДОЗА.
Наиболее часто и давно обсуждается инфекционная природа саркоидоза. Сходство гистологических изменений - образование гранулём - приводит к поиску связи с туберкулёзом. Исследования, которые уже более 20 лет ведутся в Центральном НИИ туберкулёза РАМН под руководством академика А.Г. Хоменко, свидетельствуют о наличии в мокроте каждого второго больного саркоидозом зернистых форм микобактерий. Учёные связывали их присутствие с рецидивирующим течением саркоидоза, однако противотуберкулёзные препараты на течение саркоидоза не влияли и ни у одного больного с высевом этих особенных культур не произошло развития туберкулёза. В некоторых работах из Франции можно встретить данные о наличии IgG и IgA антител к микобактериальным антигенам в лаважной жидкости из бронхов больных саркоидозом. В Китае в 1998 году был описан случай сочетания туберкулёза и саркоидоза. В то же время ещё в 1975 году классик отечественной фтизиатрии академик А.Е. Рабухин писал, что саркоидоз вряд ли вызывается микобактериями туберкулеза, равно как нет достаточных оснований рассматривать саркоидоз, как своеобразный микобактериоз. С внедрением полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющей идентифицировать ДНК возбудителя, встречается всё больше работ (США, Германия, Новая Зеландия, Франция и др.), где роль туберкулёза в развитии саркоидоза отрицается, поскольку в биоптатах тканей, поражённых саркоидозом, не находят ДНК M. tuberculosis. Выявление микобактерий тонкими методами у больных саркоидозом может отражать высокую инфицированность населения микобактериями. Очень сходны с туберкулёзной и другие инфекционные гипотезы. Тем же ПЦР-методом в Японии в саркоидных гранулёмах находят пропионовокислые бактерии, в Болгарии и Италии обнаруживают ДНК Chlamydia pneumoniae, в США - Corynebacterium acne. В Японии высказываются предположения о связи саркоидоза с боррелиозом (Лаймский боррелиоз - мультисистемное заболевание, вызываемое Borrelia burgdorferi). Однако в Китае эти гипотезы не подтверждаются. Вирусологи Европейских стран и России ищут связь саркоидоза с аденовирусами, вирусами коревой краснухи, вирусом Коксаки В (Coxsackie B), хантавирусами (особенно Clethrionomys Puumala). В то же время исследования Токийских учёных не установили связи саркоидоза с присутствием цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барра (Epstein-Barr) и вируса простого герпеса. Всему этому противоречат результаты исследований из Северной Каролины, где в гомогенатах поражённой саркоидозом селезёнки чужеродной ДНК не было. Поиск некого возбудителя саркоидоза продолжается. Но было бы нелогично оспаривать тот факт, что роль инфекции в развитии саркоидоза может состоять в постоянной антигенной стимуляции, приводящей к нарушению регуляции выработки цитокинов и последующему каскаду изменённых иммунных реакций. Известно три типа причин образования эпителиоидноклеточных гранулём: инфекции (бактерии и грибы), факторы растительного и животного происхождения (пыльца, споры, белки) и металлы. Кроме того, остается группа гранулёматозов неизвестной этиологии, к которым пока относят и саркоидоз. Специалисты Госпиталя Джона Хопкинса (Балтимор, США) полагают, что это заболевание полиэтиологично, что решающим является сочетание ряда наследственных факторов, воздействия окружающей среды и инфекционных агентов.
Многие ''саркоидологи'' полагают, что причина саркоидоза кроется в сочетании генетической предрасположенности с воздействием окружающей среды. Проявления генетической предрасположенности связаны с расовыми и географическими различиями. В США семейный саркоидоз среди афро-американцев встречается в 17% случаев, а среди белых - в 6%, в Голландии составляет 16,3%, тогда как в Марокко семейный саркоидоз редок (2%). Единичные случаи саркоидоза у близнецов отмечены в Японии.
Воздействия профессиональных факторов (металлических пылей, промышленных дымов) могут приводить к формированию гранулём, не имеющих отношения к саркоидозу. Так в США было обнаружено увеличение риска заболевания саркоидозом служащих авианосцев по сравнению с другими категориями служащих ВМФ США. Детальное расследование инцидента выявило пылевую патологию лёгких, связанную с работой по измельчению материала, применяемого для уменьшения заноса при посадке самолетов на палубу авианосца.
Академик А.Е.Рабухин в 70-е годы упоминал о работах, в которых в качестве этиологического фактора рассматривалась пыльца сосны. Но если связь частоты саркоидоза в 50-70-е годы в штате Флорида была связана с местностью, где много сосновых лесов, то в Дании и Швейцарии такой связи не было. Широкое распространение наркомании требует напомнить о том, что вдыхание кокаина может вызывать на рентгенограммах сходные с саркоидозом изменения, но гистологически при этом гранулёмы не обнаруживаются.
Среди более экзотических гипотез можно отметить присутствие общих антигенов при саркоидозе и псориазе. Саркоидные реакции встречаются в работах, посвященных применению антиретровирусных препаратов. Недавно появились высказывания о том, что развитие саркоидоза может спровоцировать применение интерферона-альфа.
Если этиология саркоидоза пока остаётся полной загадкой, то патогенез и проявления этого заболевания изучены достаточно глубоко.

ПАТОГЕНЕЗ САРКОИДОЗА.
Под воздействием пока неизвестного фактора (факторов) в организме заболевшего саркоидозом человека происходит иммунная перестройка. Т-лимфоциты устремляются в поражённый орган, они здесь активированы. Присутствие большого количества Т-клеток и альвеолярных макрофагов в поражённом саркоидозом лёгком приводит к локальному увеличению концентрации таких медиаторов, как интерлейкин-1, интерлейкин-2, фактор роста В-клеток, фактор дифференциации В-клеток, фактор роста фибробластов, фибронектин и других биологически активных веществ. Лимфокины активированных пролиферирующих лимфоцитов (Т-хелперов) способны стимулировать моноциты к образованию гранулём. Гранулёмы эти способны спонтанно возникать и исчезать. Известно, что интерлейкин-1 бета является цитокином, обладающим провоспалительными свойствами и, вероятно, играет роль в поддержании многих иммунопатологических явлений, наблюдаемых при саркоидозе. Интерлейкину-1 противодействует его эндогенный ингибитор - антагонист рецепторов к интерлейкину-1 (IRAP). Доказана иммунолокализация этого антагониста в саркоидной гранулёме, в отличие от непоражённой окружающей лёгочной ткани. Колебания уровня IRAP могут быть фактором спонтанных ремиссий при саркоидозе.
В то же время иммунная функция Т-лимфоцитов циркулирующих в крови снижена, что проявляется отрицательными внутрикожными пробами с различными аллергенами (антигенами), вызывающими реакции гиперчувствительности замедленного типа. Потеря этой реактивности, кожная анергия - результат уменьшения количества циркулирующих иммунореактивных клеток, изъятых из кровообращения гранулёматозным воспалением. Культура этих клеток in vitro не способна адекватно реагировать на вещества, которые в норме усиливают рост клеточной культуры. Они не могут вырабатывать необходимое количество комплемента и цитокинов. Этот дефицит в гиперчувствительности замедленного типа постоянен и часто не меняется даже при клиническом улучшении в течении заболевания. Предполагают, что к лимфопении и анергии приводит также замещение лимфоидной ткани саркоидными гранулёмами.
В противоположность этому гуморальная иммунологическая реактивность у больных саркоидозом повышена - отмечен высокий уровень антителообразования B-лимфоцитами в ответ на попадание внешних антигенов, включая вирусы. Иммуноглобулины сыворотки крови могут быть в пределах нормы, за исключением IgE, который повышен почти у половины пациентов. Комплемент сыворотки крови, отражающий острую фазу реакции, может быть повышен при активном саркоидозе, но приходит в норму при подостром или хроническом течении. В связи с этим интересны данные о том, что бактерицидная активность лаважной жидкости бронхов у больных саркоидозом выше, чем у здоровых людей. Она была связана с такими компонентами, как LL-37, лизоцим, альфа-дефензины и антилейкопротеаза. Активация антибактериальной системы при саркоидозе объясняет редкое развитие у этих больных инфекций дыхательных путей.
Саркоидоз легких - первично интерстициальное заболевание, при котором воспалительный процесс поражает альвеолы, мелкие бронхи и мелкие кровеносные сосуды. Локальная клеточная реакция при саркоидозе лёгких начинается на уровне аэро-гематического барьера. В 90-100% случаев происходит повреждение эпителия и эндотелия и только позднее, с развитием фиброза, отмечается гиперплазия клеток II типа. Эти изменения рано распознаются при электронной микроскопии, когда световая микроскопия патологии не выявляет. По мнению большинства учёных альвеолит является обязательным для последующего развития гранулёмы при саркоидозе. Локализация воспаления в легких носит ''бронхоцентрический'' характер.
Образование гранулёмы при саркоидозе происходит в присутствии таких цитокинов Т-хелперов-1, как IFN-гамма и интерлейкин-12, но при низком уровне цитокинов Т-хелперов-2, таких как интерлейкин-4 и интерлейкин-S. Сравнительно недавно стало известно, что интерлейкин-12 - один из регуляторов Т-клеточных иммунных ответов - играет большую роль в месте саркоидозного воспаления (повышенный уровень этого интерлейкина отмечен в поражённых саркоидозом лёгких и лимфатических узлах, при этом его неконтролируемая выработка производилась стимулированными и нестимулированными альвеолярными макрофагами). TGF-бета - известный ингибитор выработки интерлейкина-12 и IFN-гамма - вырабатывается в больших количествах клетками лёгких у больных, находящихся в фазе ремиссии. Этот факт указывает на подавляющее влияние TGF-бета на гранулёматозное воспаление при саркоидозе.
Остается неясным какие именно патогенетические механизмы ответственны за прогрессирование локального или диффузного фиброза с необратимой перестройкой легких, которая встречается у 20% больных саркоидозом. Известно, что альвеолярные макрофаги выделяют провоспалительные цитокины. Они высвобождают также инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) - потенциально фиброгенную молекулу. Биодоступность IGF-1 в легких зависит, как минимум, от шести высокоаффинных IGF-связывающих белков (IGFBP), которые преимущественно подавляют действие IGF-1. У больных с саркоидозом III стадии этот фибробластный митогенный потенциал лаважной жидкости бронхов был в 3 раза выше нормального. Более глубокие биохимические исследования позволили заключить, что локальная выработка профиброгенного IGF-1 может регулироваться связанного с ним IGFBP и IGFBP протеазами, что может способствовать усиленному фиброгенезу у больных саркоидозом и развитию или прогрессированию легочного фиброза. Механизмы фиброгенеза при саркоидозе продолжают изучаться. Известно, что а-субъединица фактора свертывания XIII или FXIIIa продуцируется такими клетками моноцитарного ряда, как макрофаги и гистиоциты. Его участие возможно в воспалительном процессе. FXIIIa-позитивые макрофаги иммунохимическим методом обнаружены в периферической части гранулём, тогда как в центре - отсутствовали. Предполагается, что FXIIIa-продуцирующие макрофаги способствуют центрипетальному фиброзу в гранулёме.
Главный признак саркоидоза - неказеифицированнные эпителиоидные гранулёмы. Они состоят из эпителиоидных клеток, макрофагов и многоядерных гигантских клеток, окруженных Т-лимфоцитами хелперами и фибробластами, тогда как казеозный некроз чаще всего отсутствует.
Фундаментальные исследования саркоидоза крайне сложны, поскольку пока экспериментальной модели человеческого саркоидоза на животных не существует. Имеющиеся на сегодня сведения дают ключи к лечению саркоидоза, которое направлено на подавление локальной агрессии Т-клеток и ряд патогенетических механизмов развития саркоидоза. Очевидно, что даже если инфекционный фактор и играет какую-то роль в патогенезе саркоидоза, лечение этого заболевания не должно проводится вместе с больными инфекционными заболеваниями. В России саркоидоз отнесён к VIII группе диспансерного учёта в противотуберкулёзных диспансерах и больным назначают противотуберкулёзный препарат изониазид с профилактической целью. В Европе, США, Австралии, Японии такое положение вещей считается недопустимым и лечение больных саркоидозом проводится пульмонологами и врачами общей практики в строгой изоляции от заразных пациентов.

КЛИНИКА САРКОИДОЗА.
В нашей стране саркоидоз чаще всего выявляют при плановых флюорографических осмотрах. Рентгенологи обнаруживают двустороннюю лимфаденопатию корней лёгких (иногда в сочетании с изменениями лёгочного рисунка или паренхимы лёгких) и пациент начинает дообследование в условиях противотуберкулёзного или пульмонологического учреждения.
Ретроспективные исследования больных саркоидозом показывают, что эта болезнь имеет свои проявления помимо изменений в грудной клетке. Наиболее ранним и частым симптомом саркоидоза является утомляемость, которую больной не может ничем объяснить (70-80% больных). Слабость и утомляемость сопровождают остротекущие и прогрессирующие формы саркоидоза.
Почти у каждого второго пациента встречаются артралгии, чаще голеностопных суставов, которые могут временами отекать. Боли в суставах могут быть дополнены мышечными болями (30-40%), реже - болью в груди. Боль в груди является необъяснимым симптомом при саркоидозе, поскольку взаимосвязи с объёмом поражения, выраженностью лимфаденопатии и вовлечением в процесс плевры не обнаружено.
Одышка является важным симптомом вовлечения в процесс паренхимы лёгких и отражает сначала альвеолит со снижением альвеолярно-капиллярного транспорта, начальные обструктивные нарушения, а на поздних стадиях - фиброз и буллезно-дистрофические изменения лёгких.
Важное значение должно придаваться осмотру больного, поскольку частым спутником саркоидоза является узловатая эритема (erythema nodosum) - пурпурно-красные, плотные (индуративные) безболезненные узлы, которые чаще всего возникают на голенях. Сама по себе узловатая эритема встречается при различных заболеваниях, но её сочетание с такими признаками, как лихорадка, двусторонняя лимфаденопатия корней легких на рентгенограмме, полиартралгия и узловатая эритема называют синдромом Лёфгрена (Logfren), который считается хорошим прогностическим признаком течения саркоидоза. Среди изменений кожи для саркоидоза специфична Lupus pernio - фиолетовые высыпания, чаще всего возникающие на носу и щёках.
Синдром Хеерфордта-Валденстрёма (Heerfordt-Waldenstrem) диагностируют в случаях, когда у больного есть лихордка, увеличение околоушных лимфатических узлов, передний увеит и паралич лицевого нерва. Это сочетание также может указывать на саркоидоз.
Клинические проявления саркоидоза и их примерная частота представлены в таблице 1.

Таблица 1 Клинические проявления саркоидоза и их ориентировочная частота.

Особенностью саркоидоза является то, что процесс его диагностики - это исключение сходных с ним заболеваний. Нельзя останавливаться на предположительном диагнозе. Если это окажется туберкулёз (поражение внутригрудных лимфатических узлов, диссеминация в лёгких, узловатая эритема и некоторые внелёгочные поражения сходны с саркоидозом), то требуется интенсивная специфическая терапия и, возможно, изоляция пациента. Тест-терапия ''саркоидоза'' в этой ситуации приведёт к обострению туберкулёза. Если это опухолевый процесс, то требуется своевременное облучение или химиотерапия, а может быть и операция. Назначение стероидов в этой ситуации - это потеря времени и неопраданный риск развития побочных эффектов от кортикостероидов. Исходя из этой позиции можно предложить следуюший алгоритм действий. За основу возьмём наиболее распространённый саркоидоз органов дыхания.
После выявления двусторонней лимфаденопатией с или без изменений в лёгких следует начать с лабораторного обследования. Это общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, обязательной оценкой красной крови, тромбоцитов и СОЭ. Так мы будем видеть воспалительную реакцию и её характер (преобладние, например, палочкоядерных нейтрофилов или эозинофилов, анемии и т.п.). Далее следует общий анализ мочи, поскольку при саркоидозе встречается нефролитиаз, с последующим гидронефрозом, а также различные варианты нефрита. Начальное рентгенологическое обследование органов грудной клетки (как правило, флюорограмма) должно быть дополнено рентгенографией в двух проекциях. Если больной попадает в специализированное учреждение (областная больница, диагностический или пульмонологический центр), то можно сразу провести рентгеновскую компьютерную томографию (РКТ) органов грудной клетки с включением в зону обследования печени и селезёнки. При подтверждении флюорографического диагноза лимфаденопатии средостения (и/или поражения лёгких) важно добиться бактериологической, цитологической или гистологической информации. Если у больного есть кашель с мокротой, то необходимо не менее трёх дней подряд собирать утреннюю мокроту для исследования мазков, окрашенных, как минимум, по Цилю-Нильсену и по Граму, а также для посева на элективные среды для выявления микобактерий. Необходимо также цитологическое исследование мазка. К сожалению, при саркоидозе мокрота бывает крайне скудной или вовсе отсутствует. Попытки спровоцировать мокроту ингаляциями при саркоидозе малоинформативны, лучше сразу перейти к эндоскопическим методам и биопсии, выбор которых определяют данные РКТ на основании точной топографии области наибольшего интереса. Если поражение внутригрудных лимфатических узлов очевидно и среди них есть прилегающие к дыхательным путям, то выбор за бронхоскопией с трансбронхиальной биопсией и получением лаважной жидкости. Это исследование лучше всего проводить при поднаркозной бронхоскопии с использованием жёсткого бронхоскопа, световодов и манипуляторов. Контроль манипуляции (уточнение места взятия биопата) следует проводить с помощью рентгеноскопии (трубка с электронно-оптическим преобразователем изображения и памятью). Процедуру должен проводить опытный специалист владеющий навыками бронхоскопии, рентгенологии и эндоскопической хирургии. Полученный материал из бронхов должен проходить бактериологическое и цитологическое исследование, биоптат - бактериологическое и гистологическое исследование. Если в лёгких пробладает диссеминированный процесс или есть локальные изменения субкортикальной локализации, то предпочтение следует отдать торакоскопической биопсии, которая проводится под наркозом. В этом случае используется специальный набор инструментов, в который входит портативная видеокамера, под контролем которой проводится обзор плевральной полости и торакоскопическая диагностическая операция. Методом выбора может быть открытая биопсия лёгких. Выявление неказеифицированных эпителиоидноклеточных гранулём, отсутствие микобактерий, грибов или других патогенных возбудителей, атипичных и опухолевых клеток свидетельствуют в пользу саркоидоза.
Среди лабораторных методов исследования полезно определение кальция в крови и моче. При саркоидозе в течение года имеются колебания уровня 1,25-дигидроксикальциферола с наибольшим уровнем в летнее время. Неконтролируемая выработка этого гормона альвеолярными макрофагами при саркоидозе приводит к эпизодам гиперкальциемии, которая может служить маркером активности процесса. Выраженная гиперкальцийурия приводит развитию нефролитиаза.
В стандарты обследования больных саркоидозом включено опредение содержание ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в сыворотке крови. АПФ - белок, который в норме присутствует во многих клетках и биологических жидкостях, включая клетки эндотелия капилляров и макрофагов. АПФ является катализатором перехода антигитензина-I в потенциальный вазопрессор ангиотензин-II. Считается, что при саркоидозе АПФ в повышенном количестве вырабатывается эпителиоидными клетками неказеифицированной гранулемы. Для лиц старше 20 лет нормальными считаются значения от 18 до 67 единиц в 1 литре (u/l). Уровень АПФ в крови больного часто отражает степень активности саркоидоза, но считать этот метод исследования строго специфичным нельзя.
Исследование функции внешнего дыхания должна исследоваться на этапе первичной диагностике и в ходе динамического наблюдения. На ранних стадиях выявляют обструкцию на дистальном участке бронхиального дерева (показатели МОС50 и МОС75 кривой поток-объём форсированного выдоха). По мере поражения лёгочной ткани, развития фиброза снижается жизненная ёмкость лёгких (ЖЕЛ). В специализированных учреждениях следует оценить диффузионную способность лёгких (Dlco), снижение которой свидетельствует в пользу саркоидоза. Выраженное снижение ЖЕЛ и Dlco при динамическом обследовании являются показанием к гормональной терапии саркоидоза.
Среди специальных методов визуализации при саркоидозе применяют сканирование с радиоактивным галлием-67, который локализуется в участках активного воспаления, где в большом количестве находятся макрофаги и их предшественники, эпителиоидные клетки, а также в нормальной печени, селезенке и костях. Сканирование с галлием-67 позволяет определить локализацию саркоидозного поражения в медиастинальных лимфатических узлах, паренхиме легких, подчелюстных и околоушных железах. Следует отметить, что методика не является специфичной и дает положительные результаты при лепре, туберкулезе, силикозе, аденокарциноме и лимфоме. Её применение даёт информацио о топографии поражения, а не о специфической этиологии. При саркоидозе миокарда предпринимаются попытки сцинтиграфии с таллием-201.
Особое место в диагностике саркоидоза занимает проба Квейма-Зильцбаха, о которой много говорят, но проводят чаще учреждениях федерального подчинения. Это проба представляет собой внутрикожное введение пастеризованной суспензии человеческой селезенки, пораженной саркоидозом. В месте введения на постепенно появляется папула, которая достигает максимального размера (3-8 см) через 4-6 недель. Биопсия этой папулы у больных саркоидозом в 70-90% случаев позволяет обнаружить изменения, подобные саркодидозу (эпителиодноклеточные неказеифицированные гранулёмы). Однако антиген Квейма недоступен для широкого применения, поскольку не выпускается на коммерческой основе.
Фтизиатры нередко придают большое значение постановке туберкулиновых проб в процессе дифференциальной диагностики саркоидоза и туберкулёза. Исследования последнего десятилетия свидетельствуют о малой информативности этого тестирования. Так в 1998 году в специальном крупном европейском исследовании проба Манту со 100ТЕ была положительной у 64% больных саркоидозом. В то же время она может быть отрицательной как у неинфицированного микобактерией больного, так и у инфицированного вследствие снижения реактивности, типичной для саркоидоза.
Обязательным компонентом первичного и динамического обследования больного саркоидозом является тщательное обследование у офтальмолога и снятие ЭКГ. При поражении органа зрения в 75% встречается передний увеит и в 25-35% - задний увеит, реже - поражения конъюнктивы и склеры. Саркоидоз глаз является показанием к назначению кортикостероидов, поскольку нелечённые поражения могут приводить к слепоте. Поражение сердца проявляется внутрисердечными блокадами, артимиями и внезапной остановкой сердца. У больного саркоидозом иной локализации подозрение на саркоидоз сердца требует проведения Холтеровского мониторирования.
Вовлечение нервной системы встречается редко (<5%), однако может проявляться лимфоцитарным менингитом, параличами черепных нервов и гипоталамогипофизарными дисфункциями. Паралич Белла (паралич лицевого нерва периферического типа) при саркоидозе без других неврологических признаков считается хорошим прогностическим симптомом, тогда как другие поражения нервной системы могут быть очень серьёзными. Поражения ЦНС и сердца являются наиболее частыми причинами смерти при саркоидозе, тогда как среди всех больных саркоидозом сам саркоидоз становится непосредственной причиной смерти не чаще, чем в 5% случаев.
Если диагноз продолжает оставлять сомнения, то обследование можно дополнить рентгенографией кистей и стоп. Наиболее часто саркоидоз проявляется кистоидным остеитом и протекает бессимптомно в малых костях рук и ног. Литические поражения редки и обычно сопровождаются висцеральными поражениями, изменения обнаруживаются в телах позвонков, длинных костях, тазовой кости и лопатке. Информативна ЯМР-томография, однако для окончательной верификации нередко бывает необходима открытая биопсия.

КЛАССИФИКАЦИЯ САРКОИДОЗА.
Диагноз саркоидоза требует формулировки в соответствии с классификациями, которые используют в мире. С 1958 года применяют классификацию Вурма (K.Wurm), который на основании рентгенологических признаков предложил 3 стадии саркоидоза с делением их на подстадии:
1-я стадия - лимфаденопатия средостения;
2-я стадия - очаговые затенения в легочной ткани, нередко на фоне усиленного легочного рисунка, уменьшение размеров лимфатических узлов;
2a - усиление легочного рисунка и сетчатая его деформация;
2b - распространенные двусторонние мелкоочаговые изменения в легких;
2c - распространенные двусторонние среднеочаговые изменения в легких;
2d - распространенные двусторонние крупноочаговые изменения в легких;
3-я стадия - распространенный интерстициальный фиброз легочной ткани.
Существует несколько экстраполяций этой классификации, которые не вносят существенных новшеств. В электронном учебнике медицины глобальной сети Интернет ''Emedicine'' представлена классификация, согласно которой чаще всего описывают саркоидоз зарубежные авторы:

СТАДИЯ 0 - нет изменений на рентгенограмме органов грудной клетки (5%).
СТАДИЯ I Торакальная лимфаденопатия. Паренхима легких не изменена (50%).
СТАДИЯ II. Лимфаденопатия корней легких и средостения. Патологические изменения паренхимы легких (30%).
СТАДИЯ III. Патология легочной паренхимы без лимфаденопатии (15% ).
СТАДИЯ IV. Необратимый фиброз легких (20% ).

Мировое научное сообщество и Всемирная ассоциация саркоидоза и других гранулематозных расстройств (WASOG) обсуждают принципиально новую классификацию саркоидоза, учитывающую внелёгочные поражения, однако проект этот пока не утверждён.

ЛЕЧЕНИЕ САРКОИДОЗА.
Препаратами, в целесообразности применения которых при саркоидозе ни у кого не возникает сомнений, являются глюкокортикоиды. Проведены тысячи работ, в которых длительное системное применение преднизолона и его аналогов дают эффект не реже, чем в 80% случаев. При саркоидозе органов дыхания начальные дозы преднизолона составляют 0,5-1 мг/кг в сутки в течение 3 месяцев с последующим снижением дозы и поддерживающими дозами в 10-15 мг/сут в течение ещё 6-12 месяцев. После этого гормон постепенно отменяют. В последние 5 лет растёт число работ, свидетельтствующих о возможности перехода на 3-4 месяце лечения с системных кортикостероидов на ингаляционные (будесонид, ингакорт) при лечении саркоидоза органов дыхания без вовлечения других систем.
При саркоидозе лёгких I-II стадии возможна терапия только ингаляционными стероидами. Локальное применение гормонов коры надопочечника показано при саркоидозе глаз, кожи, гортани (капли и мази). Считается, что впервые начатое лечение гормонами должно проводится не менее 9 месяцев. Более короткие сроки лечения сопровождаются учащением рецидивов процесса. Тем не менее строгих правил пока не установлено.
При отстутствии эффекта от глюкокортикоидов, быстром развитии побочных эффектов или при наличии противопоказаний к их применению назначают хлорохин (делагил, арален 200-250 мг 2 раза в день) или гидроксихлорохин (плаквенил). В международной практике эти препараты чаще применяют при саркоидозе кожи, суставов, носовых синусов. В ряде стран его расценивают, как околотоксичный препарат и ограничивают использование. К альтернативным препаратам при лечении саркоидоза относносят также метотрексат, азатиоприн, колхицин, изотреонин, циклофосфамид, циклоспорин А, хлорамбуцил, пентоксифиллин (трентал), талидомид, кетоконазол.
В некоторых регионах России принято начиная с ранних стадий саркоидоза назначать тиосульфат натрия и витамин Е, нередко в парентеральной форме. Эффективность этих средств в контролируемых исследованиях пока не доказана.
Показанием к длительному лечению глюкокортикоидами или альтернативными препаратами являются быстро прогрессирующие формы лёгочного саркоидоза, вовлечение глаз, нервной системы, сердца, формирование почечной недостаточности. Вопрос о критериях для начала лечения на более ранних стадиях окончательно не решён. Большинство исследователей рекомендуют при выявлении саркоидоза наблюдать пациента в течение 3-6 месяцев и только при явном прогрессировании или угрожающих внелёгочных проявлениях начинать лечение. Такой подход обоснован тем, чем у 70% больных наблюдаются спонтанные ремисии заболевания.
При тяжёлых формах саркоидоза лёгких показана поддерживающая терапия лёгочно-сердечной недостаточности и пересадка лёгких. Однако опыт транслантаций свидетельствует о риске развития саркоидоза в пересаженном органе.
Обзор более 1000 литературных источников, дискуссия с ведущими ''саркоидологами'' из США, Австралии, Украины, Великобритании, Японии и других стран показывает, что в России неудачно выбрано место лечения этого заболевания - противотуберкулёзные учреждения. При выявлении саркоидоз требует интенсивной диагностики в хорошо оснащённых диагностических центрах, а далее - в 90% случаев - подлежит амбулаторному наблюдению и, при необходимости, лечению у врача общей практики. Лечение кортикостероидами предусматривает изоляцию пациента от больных с инфекционными заболеваниями. По данным заместителя директора НИИ фтизиатрии и пульмнологии АМН Украины М.В.Мельника документированы случаи, когда больные саркоидозом заражаются туберкулёзом при наблюдении у фтизиатра.
Таким образом, знакомство врачей различных специальностей с саркоидозом избавит сотни больных от неоправданных страданий, связанных с поздней диагностикой и неадекватным лечением этого загодочного, но часто достаточно безобидного гранулематозного заболевания.