САРКОИДОЗ: СТАРОЕ И НОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Gibson G.J. Sarcoidosis: old and new treatments // Thorax, 2001. - Vol.56. - P.336-339.
Перевод проф. А.Визеля.

2001 год знаметелен 50-й годовщиной выхода первой публикации об успешном применении при саркоидозе кортизона (1, 2) и АКТГ (3). В ранних сообщениях о лечении саркоидоза Siltzbach (4) писал: "Этиология саркоидоза пока ускользает от нас, так же как и точный метод лечения. Трудность состоит отчасти в непредсказуемости спонтанной ремиссии. С этим связаны сообщения об успехе применения солей кальция, золота, мышьяка, йодида калия, хаульмурового масла, антилепрола и туберкулина".

Несколько огорчает то, что в течение 50 лет не нашли лучшего средства лечения, чем стероиды, и скептики отмечают, что за это время мало что изменилось. Хотя подходы к лечению стали более рациональными и выбор времени и средств лечения стал более эффективен, гормоны остались лучшим супрессивным средством. К счастью, как отметил Siltzbach, в большинстве случаем естественное течение саркоидоза имеет тенденцию к спонтанной ремиссии. Попытки лечения следует предпринимать в отношении пациентов без склонности к ремиссии для снижения необратимого поражения того или иного органа.

Ряд контролируемых и неконтролируемых исследований, также как и общий клинический опыт, подтверждают супрессивное влияние стероидов (5-11). Наиболее частым показанием к такому лечению является саркоидоз, проявляющийся клиническими проявлениями, обычно выраженной одышкой, а иногда - кашлем. Характерно назначение 30-40 мг преднизолона ежедневно с последующим его снижением, с титрованием дозы согласно симптомам, функции дыхания, рентгенологическим проявлениям. Однажды начатое лечение продолжается не менее 1 года, но пациенты могут потребовать и более длительной терапии, если снижение дозы приводит к возобновлению симптомов. Влияют ли стероиды на длительно существующие фиброзные изменения в лёгких - сказать трудно. Накопленный опыт показывает, что в большинстве случаев стероиды не предупреждают развитие лёгочного фиброза, что нередко развиваются деструктивные фиброзные изменения, несмотря на длительное лечение. Большинство контролируемых исследований, направленных на оценку отдалённых результатов стероидной терапии, критикуют по одной или двум позициям - прежде всего, в разработку включались пациенты с двусторонней лимафаденопатей, без изменений в лёгких, для которых типичен хороший прогноз и спонтанные ремиссии, либо назначение стероидов больным без клинической симптоматики, в отношении которых большинство клиницистов придерживаются правила "жди и наблюдай" (wait and see), прежде чем начать какое-либо лечение. Важность такого подхода была показата в контролируемом исследовании BTS, в котором 50% пациентов с тенями в лёгких, но не требовавших лечения для купирования каких-либо симптомов, в течение 6 месяцев дали спонтанную ремиссию. Это исследование (11) было проведено на больных с тенями в лёгких, у которых спонтанной ремиссии в течение полугода не произошло. Далее оценивали, влияет ли на таких больных длительное лечение стероидами, либо лечение в случаях, обусловленных нарастанием симптоматики или снижением параметров дыхания. После 4-летнего наблюдения было установлено, что гораздо лучшие исходы имели пациенты с длительной, а не ситуационной терапией. В повседневной практике трудно реально контролировать эффективность лечения, поскольку всем больным с клинической симптоматикой назначают стероиды для облегчения состояния.

В том же Британском исследовании было показано, что среди больных с симптомами и назначением стероидов, половине нужна была гормональная терапия спустя 5 лет. Попытки снизить дозу сопровождались обострением. Тенденция к рецидивам при снижении дозы гормона отмечена в течение многих лет (12,13), и подчёркнута в двух последних работах (14,15). Эти возможные нежелательные последствия длительной стероидной терапии хорошо известны как при саркоидозе, так и при других заболеваниях. В последнее время всё более отчётливо звучит другой вопрос - могут ли стероиды тормозить разрешение гранулёматозного воспаления, и тем самым способствовать затяжному течению болезни. В ретроспективном исследовании Gottlieb и соавторов (14) было показано, что среди 103 больных с ремиссией после лечения стероидами у 76 развились рецидивы после прекращения терапии. Среди 118 больных со спонтанной ремиссией рецидивы были только у 10. Авторы предположили, что кортикостероиды могут способствовать затяжному течению болезни и препятствовать излечению. К такому мнению следует относиться осторожно, ввиду ретроспективного характера работы, неизбежности того, что нелечённые больные имели более лёгкое течение, ввиду ограниченной популяции пациентов. Тем не менее, последние работы говорят о том, что врачи слишком свободно обращаются с гормонами при саркоидозе. Принятие решения о гормональной терапии должно быть строго индивидуальным, с учётом относительных противопоказаний (гипертензия и ожирение), с учётом вероятной необходимости длительного лечения, потребности в контроле над симптомами и возможности ограничения образования рубцов в легких. На практике показанием к лечению саркоидоза стероидами остаётся наличие симптомов, вызывающих дискомфорт или снижающих трудоспособность.

Если стероиды назначены, то многие авторитеты поддерживают тактику поддерживающей терапии через день. Имеется недостаточно публикаций (16), где бы эффективность приёма препарата через день была был столь же действенна, как ежедневный приём, и более безопасна. Недавно было показано, что новый стероид при альтернирующем назначении столь же эффективен при меньших побочных эффектах в отношении деминерализации костей (17). Однако в отношении старых стероидов это не доказано. Недавнее плацебо-контролируемое исследование (18) при саркоидозе представителя третьего поколения бифосфонатов, алендроната, показало лучшую сохранность плотности костей на фоне стероидной терапии, чем без применения алендроната. В этом исследовании больным не назначали препараты кальция, что позволяло следить на развитием гиперкальцийурии при саркоидозе и иногда - гиперкальцийемии.

Возникновение проблем при пероральном лечении саркоидоза гормонами коры надпочечника ведёт к попыткам лечения другими препаратами. Предметом ряда исследований были ингаляционные стероиды, эффективность которых была неоднозначной. Вслед за ранним некотролируемым исследованием ингаляций будесонида, давшим хороший эффект, последовали 3 контролируемых исследования. Zych и соавторы (20) сопоставили ингаляции будесонида с 10 мг преднизолона ежедневно в течение 12 месяцев поддерживающей терапии следом за более высокими дозами преднизолона. Эффект будесонида и преднизолона был сходным, однако не было группы с плацебо. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ранее нелечённых больных саркоидозом Milman и соавторы (21) не нашли различий в эффектах ингаляций будесонида и плацебо. Однако был изучен только 21 пациент, у некоторых из которых изменений лёгких не было. В третьем контролируемом исследовании 47 больных ингаляции будесонида сравнивали с эффектом плацебо в течение 6 месяцев. Больные с "тяжёлыми симптомами" были исключены из работы, неясно было, как долго их наблюдали до лечения. У 13 больных не было изменений паренхимы лёгких. Исследование показало, через 6 месяцев частота и выраженность жалоб у получавших ингаляции будесонида стала достоверно ниже в сравнении с плацебо, достоверно увеличилась ЖЕЛ, но в динамике ОФВ₁, DLco и рентгенологической картине различий не было. Не было различий между группами в количестве пациентов, которым дополнительно понадобилось назначение оральных стероидов. В недавней публикации Pientinalho и соавторов (23) были сопоставлены две группы больных, леченных в течение 18 месяцев сначала преднизолоном 3 месяца, затем 15 месяцев ингаляциями будесонида, в сравнении с аналогичными сроками таблеток и ингаляций плацебо. И вновь не было данных о предварительном наблюдении за больными, о доле больных с изолированной лимфаденопатией. На фоне лечения были отмечены изменения на 3-м и 6-м месяцах, на 18 месяце достоверно увеличилась DLco. В другом исследовании было показано, что ингаляции будесонида влияли на активность саркоидоза, что было подтверждено исследованием жидкости БАЛ (24). Тем не менее можно считать, что роль ингаляционных стероидов доказана в качестве поддерживающей терапии у больных с лёгким и среднетяжёлым течением, лучше после начального курса лечения оральными стероидами.

Многие из альтернативных средств, которые применяли в лечении саркоидоза, признаны малоэффективными. Такие препараты, как циклоспорин А (25), хлорамбуцил (26), талидомид (27) и циклофосфамид (28) либо малоэффективны, либо слишком токсичны, чтобы быть рекомендованными для широкого применения. В одном неконтролированном исследовании (29) высказано мнение о том, что пентоксифиллин, обладающий ингибирующим действием на TNF-альфа, может быть полезен при саркоидозе, но это ещё требует дальнейших исследований.

Азатиоприн, метотрексат и противомалярийное средство хлорохин остаются возможной альтернативой или дополнением к гормональной терапии, наиболее часто, как средство снижения дозы стероидов. К сожалению, ни азатиоприн, ни метротрексат, не являлись объектами контролируемых исследований. Азатиоприн обычно оставляют для тяжёлых рефрактерных случаев, иногда встречаются публикации о его эффективности при стероидрезистентном саркоидозе (30). В недавнем исследовании азатиоприн в сочетании с преднизолоном привёл к ремисии в небольшой группе больных с хроническим рецидивирующим саркоидозом (31). Гораздо больший опыт имеется в применении антагониста фолиевой кислоты метотрексата (32,33). Длительные наблюдения более чем за 100 больными свидетельствовали о функциональном улучшении и возможности снизить дозу или отменить гормоны у значительной части больных. Обычно препарат назначали в дозе 10 мг в неделю per os. Наиболее значимым осложнением лечения метотрексатом является его гепатотоксичность, поэтому опубликованы руководства мониторинга гепатотоксичности, вплоть до биопсии печени (34). Иногда метотрексат оказывает влияние на сами лёгкие и приводит к ошибкам в диагностике.

При саркоидозе хорошо изучено действие хлорохина. Он широко используется дерматологами в лечении кожного саркоидоза - и редко в пульмонологии. Исследовательский комитет Британской туберкулёзной ассоциацией ещё в 1967 году опубликовал результаты контролируемого исследования эффективности хлорохина (600 мг в день на 8 недель, затем 400 мг в день ещё на 8 недель) в сравнении с плацебо при саркоидозе, проявлявшемся изменениями в лёгких не менее 6 месяцев и ранее не лечённых стероидами. На 4 и на 6 месяцах было достоверное улучшение у лечённых хлорохином, однако к 12 месяцу наблюдения различия исчезали (35). Оживление интереса к хлорохину вызвала работа Baltzan и соавторов (36), сообщивших об эффективности лечения 23 больных хроническим саркоидозом, резистентным к высоким дозам стероидов. Сначала все пациенты получали довольно высокие дозы препарата (750 мг в день 2 месяца, 500 мг в день 2 месяца, 250 мг в день - 2 месяца), затем рандомизированно назначали или не назначали больным поддерживающую терапию по 250 мг в день. В начале лечения было отмечено снижением симптоматики, замедление ухудшения параметров дыхания в сравнении с плацебо. Было сделано заключение, что хлорохин можно применять при далеко зашедшем, стероидрезистентном саркоидозе. Наибольшие опасения при применении хлорохина вызывает его отрицательное влияние на глаза. Это отложения на роговице глаза, которые бессимптомы и обратимы, и более редко встречающаяся, но необратимая - ретинопатия. В случае лечения хлорохином необходимо обследование офтальмонолога в начале и каждые 6 месяцев (37). Особенно опасно сочетание хлорохина с этамбутолом.

Среди нефармакологических методов эффективен лишь один - пересадка лёгких, показанием для которой является далеко зашедший саркоидоз. В пересаженных лёгких отмечены рецидивы саркоидоза (38).

Результаты исследования пентоксифиллина и хлорохина дали толчок к изучению других ингибиторов TNF-альфа.

Таким образом, основой лечения саркоидоза остаются стероиды. В рефрактерных случаях и при необходимости снижения дозы гормонов можно рекомендовать хлорохин (или гидроксихлорохин), метотрексат и азатиоприн.