Визель А. А., Гурылева М. Э., Визель Е. А., Насретдинова Г. Р. Значение фактора некроза опухолей в патогенезе и лечении саркоидоза // Клин.мед. — 2003. — № 9. — С.4–7. Казанский Государственный медицинский университет Минздрава РФ.

Саркоидоз - полиорганный гранулёматоз неизвестной этиологии. В течение прошедших 30 лет понимание саркоидоза как заболевания, связанного с иммунодефицитом, изменилось, и теперь это заболевание связывают с гиперактивностью иммунной системы, ведущей к гранулематозному воспалению, вызванному неизвестным антигеном и опосредованным механизмами клеточного иммунитета (Kataria Y.P. a.o., 2002). В последнее время всё чаще можно встретить мнение о том, что “стандартное” лечение саркоидоза будет пересмотрено и решающими станут цитокины и другие активные вещества (James D.G., 2001). Цитокины и хемокины являются важными компонентами в патофизиологии саркоидоза. В течение последней декады ХХ века было показано, что эти медиаторы приводят к альвеолиту, образованию гранулёмы и тканевому повреждению. Эти сведения стали толчком к изучению потенциальных антагонистов цитокинов, которые должны контролировать активность воспалительных заболеваний.

Фактор некроза опухолей альфа (TNF-альфа) –– вещество, играющее важную роль в регуляции нормальной дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, и в то же время — мощный провоспалительный цитокин [Silman A.J., Hochberg M.C., 1993]. Биологическая активность TNF-альфа опосредуется связыванием со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или СD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b). Последние относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая полиморфноядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки (ЭК), фибробласты, кератиноциты и др. Связывание TNF-альфа с соответствующими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции NF-kB, АР-1, которые в свою очередь регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления и индуцирует программированную гибель клеток (апоптоз) [Silman A.J., Hochberg M.C., 1993; Bazzoni F., Beutler B., 1996]. Основные биологические эффекты TNF-альфа приведены в таблице 1, согласно данным Е.Л.Насонова (1996).

Таблица 1. Биологические эффекты TNF-альфа по Е.Л. Насонову (1996).

В местах развития патологического процесса при саркоидозе имеет место высокий уровень иммунологической активности макрофагов и лимфоцитов: активно накапливаются Т-хелперы в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ), а мононуклеары продуцируют повышенное количество интерлейкинов 1 и 2, TNF-альфа. При этом TNF-альфа считается ключевым цитокином, участвующим в формировании гранулёмы при саркоидозе (Гергерт В.Я. и др., 1996; Somoskovi A. a.o., 1999). Гиперэкспрессия I-каппа-B-альфа жидкости БАЛ больных саркоидозом показала, что продукция TNF-альфа и интерлейкина-6 (IL-6) альвеолярными макрофагами и продукция IFN-гамма Т–клетками зависели от NF-kappaB (Conron M. a.o., 2001). Китайские исследователи отметили, что уровень TNF-альфа при саркоидозе в жидкости БАЛ был достоверно выше, чем у здоровых, и выше, чем в сыворотке крови. Уровень TNF-альфа в жидкости БАЛ у больных саркоидозом положительно коррелировал с процентом лимфоцитов, что позволило им расценить этот цитокин, как маркёр активности этого заболевания (Li Z. a.o., 1999). Шведские исследователи также в жидкости БАЛ больных саркоидозом находили достоверно больше Т-клеток, положительных в отношении TNF-альфа, чем в периферической крови (Wahlstrom J. a.o., 2001). Отечественные авторы на последнем конгрессе по саркоидозу в Стокгольме также констатировали корреляцию между клинической активностью саркоидоза и уровнем IL-1, IL-4, IL-6 и TNF-альфа сыворотки крови (Borissov S. a.o., 2002). Южноафриканские исследователи отметили, что уровень TNF–альфа у больных активным саркоидозом повышен даже в индуцированной мокроте (Moodley Y.P. a.o., 2000).

Известно, что адгезионные молекулы-1 (Intracellular Adhesion Molecule-1 или ICAM-1) опосредуют межклеточное прилипание и играют важную роль в развитии местного воспаления. Недавно японскими учёными было показано, что при лёгочном саркоидозе экспрессия ICAM-1 на поверхности макрофагов повышена и образование воспалительных гранулём связано с агрегацией макрофагов. Проведённое исследование показало, что за значительно повышенную в сравнении со здоровыми экспрессию ICAM-1 на альвеолярных макрофагах больных саркоидозом ответственны TNF-альфа и другие цитокины (Sasaki M. a.o., 2001). Французские и немецкие исследователи установили, что для оценки активности воспаления при саркоидозе целесообразно определять уровень растворимого рецептора TNF –– sTNF-R II (Ziegenhagen M.W. a.o., 2000).

C тех пор как TNF-альфа стал известен, как медиатор образования гранулём, и в активную фазу саркоидоза стали отмечать повышенный уровень TNF-альфа, появился интерес к научным исследованиям корреляции генетических факторов, влияющих на активность TNF-альфа. Предшествующие исследования показали, что на продукцию TNF–альфа влияет биаллельный полиморфизм генов TNF–альфа (-308, TNFA) и TNF–бета (intron 1, TNFB) (Somoskovi A. a.o., 1999). Исследования сотрудников исследовательского центра г. Борштель (Германия) также свидетельствовали за то, что полиморфизм генов локуса MHC (-308 TNF-альфа промотор, HLA-DR) определяет течение саркоидоза (Seitzer U. a.o., 2001). Увеличение количества установленных полиморфизмов генов в локусе, связанном с продукцией TNF-альфа, предполагает выявление новых генов, связанных с саркоидозом и возможность определения гаплотипов, как маркеров, прогностичных для этой болезни (Seitzer U. a.o., 2002). Японские исследователи высказали мнение о генетической предрасположенности к кардиосаркоидозу. Наиболее часто с саркоидозом сердца ассоциировалась аллель HLA-DQB1*0601, превышая по частоте TNF-2A (Naruse T.K. a.o., 2000). Позднее тоже в Японии было установлено, что полиморфизм гена TNF-бета (TNFB(*)1/TNFB(*)2) определяет вероятность затяжного течения саркоидоза (Yamaguchi E. a.o., 2001). Сотрудники университета г.Вюрцбург (Германия) провели изучение геномического участка промотора TNF-альфа у больных с саркоидозом с узловатой эритемой и без неё. Была установлена сильная корреляция между необычной аллелью TNF A II и узловатой эритемой при саркоидозе. Больные с erythema nodosum без саркоидоза имели ту же частоту этой аллели, что и в контрольной группе. Всё это позволило сделать вывод о том, что erythema nodosum, связанная с саркоидозом, патогенетически связана с нарушением продукции TNF-альфа вследствие генетического полиморфизма промотора (Labunski S. a.o., 2001). Американские исследователи при детальном анализе больных с erythema nodosum и без неё установили, что среди афро-американцев без эритемы имелись иные генетические компоненты. У афро-американцев без erythema nodosum гомозиготность по гену KM встречалась достоверно чаще (15%), чем у здоровых (6,5%, p = 0,01). Поскольку KM гены связаны с иммунным ответом на некоторые патогены, результаты проведённого исследования могут иметь отношение и к этиологии саркоидоза (Pandey J.P. a.o., 2002).

Таким образом, работы иммунологов и генетиков показывают, что патогенез и течение болезни связаны с скорее с гаплотипом, чем с одним специфичным геном, определяющим вероятность высокого уровня TNF-альфа в крови и в органах, поражённых саркоидозом. Коль скоро эти работы свидетельствовали о ведущей роли цитокина TNF-альфа в патогенезе саркоидоза, то логично было бы предположить, что лечебные воздействия, направленные на снижение уровня TNF-альфа способны благоприятно повлиять на состояние больных этой нозологией, особенно рефрактерной к обычному лечению (Agostini C., 2001).

Основными средствами, облегчающими состояние больных саркоидозом, остаются гормоны коры надпочечников. Исследователи из Германии и Франции в течение 6 месяцев наблюдали за 49 больными активным саркоидозом и отметили, что применение глюкокортикоидов привело к достоверному снижению уровня растворимого рецептора sTNF-R II (Ziegenhagen M.W. a.o., 2000). Под влиянием кортикостероидов отмечено подавление выработки TNF-альфа макрофагами (Baughman R., 2002).

Среди широко известных в клинике внутренних болезней препаратов влияние на уровень TNF-альфа оказывает пентоксифиллин (пентиллин, трентал). Известно, что противовоспалительные свойства пентоксифиллина были использованы ранее при лечении пациентов с реакцией отторжения трансплантанта (Boggess K.A. a.o. 1995). В эксперименте было показано, что пентоксифиллин предупреждает повреждение пересаженного лёгкого при реперфузии благодаря снижению секвестрации лёгочных нейтрофилов (Chapelier A. a.o., 1995). Сотрудники медицинской школы университета Джона Хопкинса (США) провели изучение супрессивного действия пентоксифиллина при его сочетании с преднизолоном, метилпреднизолоном, циклоспорином, такролимусом, рапацином и микофеноловой кислотой на стимулированные митогеном лимфоциты, взятые от больных с гломерулярным поражение почек. Было установлено, что пентоксифиллин потенцировал угнетение пролиферации лимфоцитов всеми препаратами, но в большей степени –– стероидными гормонами. Это позволило авторам сделать вывод о том, что пентоксифиллин позволяет снижать дозу глюкортикоидов при лечении аутоиммунных поражениях почек (Briggs W.A. a.o., 1998). В наблюдениях in vitro пентоксифиллин использовали в комбинации с преднизолоном и метилпреднизолоном для угнетения реакции отторжения трансплантанта (Briggs W.A. a.o., 1999). Японскими исследователями в эксперименте на крысах было показано, что инстилляция соляной кислоты в дыхательные пути стимулирует продукцию TNF-альфа и оксида азота. Предшествующее введение пентоксифиллина угнетало выброс TNF-альфа, но не влияло на продукцию оксида азота. Это способствовало сохранению защитных свойств лёгких и уменьшению повреждающего действия кислоты (Kudoh I. a.o., 2001).

Можно встретить весьма обнадёживающие работы в клинике саркоидоза. Так при лечении 23-х ранее не леченных больных активным саркоидозом пентоксифиллином в дозе 25 мг/кг в день в течение 6 месяцев были получены следующие результаты. 3 пациента прекратили лечение вследствие побочного влияния пентоксифиллина на ЖКТ (тошнота, боль в животе). 18 больных прошли весь курс лечение. 11 из них отметили улучшение состояния, а 7 — состояние без динамики. Газообменная функция легких (DLco, PaO₂ и PaO₂ с нагрузкой) достоверно улучшилась у всех, и высокодостоверно - у больных с клиническим улучшением. 3 больных с резистентностью к кортикостероидам получали комбинацию гормонов с пентоксифиллином. Во всех трех случаях произошло быстрое снижение активности заболевания даже после снижения дозы преднизона до 7,5 мг или его отмены (Zabel P. a.o., 1997). По мнению американских авторов наиболее частая проблема при лечении пентоксифиллином - реакции со стороны ЖКТ. Если они не возникают, то лечение саркоидоза пентоксифиллином целесообразно (Baughman R.P. a.o., 2001). Назначение при саркоидозе как пентоксифиллина, так и талидомида связывают именно с их влиянием на TNF-альфа, и разработка “антициокиновых” препаратов признана на сегодня перспективным направлением (Baughman R., 2002). Другим объяснением положительного влияния пентоксифиллина на больных саркоидозом может быть предупреждение адгезии макрофагов и последующего формирование гранулем (Park M.K. a.o., 2002).

В наших наблюдениях (Казанский медицинский университет МЗ РФ) из 40 пациентов с прогрессирующим саркоидозом I-II стадии 37 прошли 3-месячный курс лечение пентоксифиллином в дозе 200 мг 3 раза в день (600 мг/сут). 3 больных не смогли пройти лечение вследствие развившихся тошноты, изжеги и головокружения. 27 пациентов (72,9%) отметили улучшение состояния, достоверное улучшение рентгенологической картины произошло в 35,1% случаев. Кашель до лечения отмечали 13 больных, а после - только 2 (5,4%) (p < 0,05). Было отмечено достоверное увеличение жизненной ёмкости лёгких - с 3,67 ± 0,11 л до 3,84 ± 0,13 л (p < 0,05), также значимым было увеличение ОФВ₁ и ПСВ. Только 3 больным потребовалось в последующем применение системных стероидов вследствие прогрессирования лёгочного процесса. Представленные результаты носят предварительный характер, изучение пентоксифиллина на кафедре продолжается.

Талидомид - препарат, который был практически изъят с фармацевтического рынка в 1962 году вследствие своего тератогенного действия, способен оказывать лечебное действие при таких системных заболеваниях, как системная красная волчанка, лепра. Как сообщили сотрудники университета Джона Хопкинса (Балтимор, США), иммуномодулирующие свойства талидомида используются при лечении узловатой эритемы при лепре, ревматоидном артрите и саркоидозе. Это указывает на терапевтическое значение талидомида при иммунологических нарушениях, связанных с неадекватным клеточным иммунным ответом (Moller D.R. a.o., 1997). В 1998 году талидомид был одобрен FDA в США исключительно для лечения erythema nodosum leprosum, при этом очень строго были оговорены условия, исключающие развитие тератогенного действия (Meierhofer C. a.o., 2001). Позднее в США он был разрешён для лечения многих дерматологических заболеваний, особенно при редких поражениях кожи (Moraes M., Russo G., 2001). Исследователи из Эдмонтона (Канада) отметили, что талидомид превосходил аспирин при лепрозной лихорадке. Недавно были получены обнадёживающие результаты при лечении талидомидом потери веса у больных с запущенными формами рака и ВИЧ–инфекцией. В настоящее время талидомид применяют при туберкулёзе, саркоидозе, афтозных язвах при СПИДе и болезни Бехчета, ревматоидном артрите, множественной миеломе, реакции “трансплантат против хозяина”, гангренозной пиодерме, воспалительных заболеваниях кишечника, синдроме Шегрена, красной волчанке и различных плотных опухолях. Согласно предварительным данным, талидомид эффективен при различных синдромах, связанных с прогрессирующим раком, таких как кахексия, хроническая тошнота, бессонница, проливные поты и боль. Эти интригующие свойства препарата делают его перспективным в паллиативной терапии, поскольку он может сочетаться со многими другими препаратами, не усиливая токсичности. Механизм действия талидомида основан на подавлении фактора некроза опухолей и модулирующем влиянии на интерлейкины (Peuckmann V. a.o., 2000; Meierhofer C. a.o., 2001). Синдром Мелькерсона–Розенталя (Melkersson-Rosenthal, MRS) - редкая патология неизвестной этиологии, характеризующаяся триадой симптомов: повторяющийся отёк лица и губ, рецидивирующий паралич лицевого нерва, складчатый язык. В Бразилии наблюдали MRS, который лечили талидомидом, поскольку во взятых образцах патологической ткани обнаружили TNF. Считается, что это была первая публикация, в которой TNF был идентифицирован в тканях при MRS, а также первое применение талидомида при этом синдроме (Medeiros M. Jr. a.o., 2002).

В 1983 году появились публикации об успешном применении талидомида при лечении больных с сочетанием кожного и легочного саркоидоза. В 1995 году было проведено успешное лечение этим препаратом 2 больных саркоидозом легких под контролем рентгеновской компьютерной томографии. Механизм действия талидомида при саркоидозе до конца не ясен (Baughman R.P. a.o., 1998), но перспективность его применения уже очевидна (Baughman R., 2002). Сотрудники университета Рокфеллера (Нью Йорк, США) применяли талидомид в течение 16 недель у 8 больных с хроническим саркоидозом кожи. После лечения во всех биоптатах кожи было отмечено уменьшение размеров гранулём и уменьшение толщины эпидермиса. Было также отмечено обширное вовлечение Т–клеток в гранулёмы, появление многоядерных гигантских клеток, увеличение количества дермальных клеток Лангерганса (CD1a(+)) и зрелых дендритических клеток (CD83(+) или DC-LAMP(+)). Результаты исследования показали, что лечение талидомидом саркоидоза приводит к переходу гранулёмы к Th1-типу клеточного иммунного ответа, сопровождающему обычно защитную иммунную реакцию при туберкулёзе и лепре (Oliver S.J. a.o., 2002). Опубликовано описание лечения талидомидом в течение 10 месяцев 10 больных хроническим саркоидозом кожи, резистентным к обычной терапии (у 6 больных было также поражение внутренних органов). У 5 из 7 успешно леченных больных дозу препарата постепенно снижали. Побочное действие проявилось 2-мя случаями нейропатии. В этом открытом исследовании талидомид был эффективен в дозе 1,84 мг/кг у 7 из 10 больных, но полное излечение было только у 3 больных. Талидомид приостанавливал болезнь, однако прекращение лечение приводило к обострению, а возобновление лечения вновь было эффективным (Estines O. a.o., 2001). Lupus pernio является проявлением саркоидоза кожи, которое не проходит спонтанно, и потому было использовано как маркёр эффективности талидомида при саркоидозе. По дизайну исследование было открытым изучением талидомида в нарастающей дозировке. Больные наблюдались в одной из четырёх специализированных саркоидных клиниках США. 15 больных с озноблённой волчанкой и другими проявлениями саркоидоза, не разрешившимися при проведении предшествующей терапии. Кожные изменения фиксировались на фото лечащими врачами до и после лечения. Полностью 4-месячное лечение прошли 14 пациентов. Исследователи медицинского центра Цинциннати (США) сделали вывод о том, что талидомид эффективен для лечение хронического саркоидоза кожи, поскольку препарат хорошо переносился, что делает его реальной альтернативой системным кортикостероидам (Baughman R.P. a.o., 2002).

Инфликсимаб. В Японии в эксперименте на мышах было показано, что анти-TNF-альфа антитела защищают организм от энтерогеморрагических штаммов Escherichia coli. Лечение анти-TNF-альфа антителами подавляло гистологические признаки этой инфекции, но не предупреждало колонизацию или выработку токсина Шига. Одновременное применение анти-TNF-альфа антител с левофлоксацином приводило к полному исчезновению признаков инфекции в тканях почек и мозга беспородных мышей (Isogai E. a.o., 2001). Благодаря интенсивным разработкам ревматологов в практику вошёл препарат инфликсимаб (infliximab) –– химерические человеко–мышиные моноклональные антитела против человеческого TNF-альфа. Публикации последних лет свидетельствуют о его эффективности при саркоидозе.

В одном из академический медицинских центров США находилась 72–летняя больная саркоидозом с тяжёлой энтеропатей, с потерей белков, гипоальбуминемией, проксимальной миопатией, резистентная к лечению глюкокортикоидами. Течение заболевания осложнилось острым канальцевым некрозом и почечной недостаточностью, потребовавшей длительного гемодиализа. Пациентке было начато внутривенное вливание инфликсимаба из расчёта 5 мг/кг идеальной массы тела с повтором через 2 и через 6 недель. Симптомы энтеропатии и миопатии уменьшились, повысился уровень альбумина в сыворотке крови. Однако клиническое течение заболевания осложнилось развитием гиперкоагуляционного состояния, связанного с циркулирующими антикардиолипиновыми антителами, что потребовало отмены лечения инфликсимабом. Авторы сделали вывод о том, что применение инфликсимаба эффективно при саркоидозе, однако препарат способен вызывать побочные эффекты, также связанные с манипуляциями с каскадом цитокинов (Yee A.M., Pochapin M.B., 2001). В медицинском центре университета Цинциннати (США) была исследована эффективность этого препарата при хроническом, резистентном саркоидозе, симптомы которого сохранялись несмотря на лечение кортикостероидами и иммуносупрессорами. Препарат в дозе 5 мг/кг вводили при первом посещении, затем на 2, 4 и 12 неделе. Состояние оценивали через 16 недель. Лечение прошли 3 больных. У 2 была lupus pernio, которая значительно уменьшилась при лечении инфликсимабом. У третьего были рестриктивные нарушения, в этом случае к концу лечения ЖЕЛ увеличилась на 20%. Во всех случаях переносимость была хорошей, что позволило исследователям рекомендовать препарат при хроническом саркоидозе (Baughman R.P., Lower E.E., 2001).

Американские исследователи на 7-м Всемирном конгрессе по саркоидозу и гранулёматозам высказали мнение о том, что инфликсимаб является средством лечения саркоидоза в случаях, когда другие лекарства не помогают. 12 больных с верифицированным саркоидозом (5 афро-американцев и 7 белых) прошли лечение этим препаратом в 3-х академических учреждениях. Каждому пациенты вводили 3-4 дозы инфликсимаба из расчёта 5мг/кг веса через 0, 2, 4 и 6 недель. У всех больных заболевание было мультисистемным. У 11 из 12 пациентов наблюдалось существенное улучшение. лечение. период наблюдения составил от 1 до 6 месяцев. Только в 3-х случаях возник рецидив после завершения лечения. Авторы отметили, что инфликсимаб эффективное средство, но как и другие препараты он не излечивает саркоидоз (Kataria Y.P. a.o., 2002).

Другие препараты. Пульмонологи из Афин (Греция) изучили эффективность интерферона-гамма (IFN-g) рефрактерном к оральным стероидам саркоидозе. Подкожное введение 100 µg of IFN-g 3 раза в неделю в течение 6 месяцев привело к улучшению общего состояния, функции дыхания, диффузионной способности лёгких, снижению активности АПФ сыворотки крови и уровня TNF-альфа без каких-либо серьёзных побочных эффектов (Rapti A. a.o., 2002). Японские учёные полагают, что гепарин может быть эффективен в лечении фиброзирующих заболеваний, поскольку он уменьшает агрегацию и адгезию, вызванную TNF-альфа (Sasaki M. a.o., 2001).

Представленный материал свидетельствует о перспективности дальнейших исследований роли TNF-альфа и подавления его выработки и высвобождения при саркоидозе лёгких и изучения пентоксифиллина в разные фазы заболевания в качестве монотерапии и в сочетании с раличными иммуносупрессорами, а талидомида и инфликсимаба –– при его хронических, рецидивирующих и рефрактерных формах.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гергерт В.Я., Абрамова З.П., Космиади Г.А. Активность иммунокомпетентных клеток и макрофагов при саркоидозе легких (в сравнении с туберкулезом) // Пробл.туб. –– 1996. — № 1. — С.35–38.
2. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. –– Москва: М-Сити, 1996. –– 345 с.
3. Agostini C. Cytokine and chemokine blockade as immunointervention strategy for the treatment of diffuse lung diseases // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. –– 2001. — Vol. 18. –– N 1. — P.18–22.
4. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families // N. Engl. J. Med. –– 1996. –– Vol.334. –– N 26. –– P.1717-1725.
5. Baughman R.P., Sharma O.P., Lynch J.P. 3rd. Sarcoidosis: is therapy effective? // Semin. Respir. Infect. –– 1998. — Vol.13. –– N 3. — P. 255–273.
6. Baughman R.P., Lower E.E. Infliximab for refractory sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. — 2001. — Vol.18. –– N 1. — P.70–74.
7. Baughman R.P. The rationale and results of anti-tumor necrosis factor therapy in sarcoidosis // Abstract book of 7th WASOG Congress in Stockholm June 16-19 2002. –– Section OP. Abstr. N 9.
8. Baughman R.P., Judson M.A., Teirstein A.S. a.o. Thalidomide for chronic sarcoidosis // Chest. –– 2002. –– Vol. 122. –– N 1. –– P.227–232.
9. Boggess K.A., Easterling T.R., Raghu G. Management and outcome of pregnant women with interstitial and restrictive lung disease // Amer.J.Obstet.Gynecol. –– 1995. — Vol. 173. –– N 4. — P.1007–1114.
10. Borissov S., Kupavtzeva E., Bogorodskaia E. a.o. Sarcoidosis activity: the approaches comparison // Abstract book of 7th WASOG Congress in Stockholm June 16-19 2002. –– Abstr. N 12.
11. Briggs W.A., Eustace J., Mathew S. a.o. Pentoxifylline potentiates in vitro lymphocyte suppression by glucocorticoids and immunosuppressive drugs // J. Clin. Pharmacol. –– 1998. –– Vol. 38. –– N 6. –– P.561–566.
12. Briggs W.A., Eustace J., Gimenez L.F. a.o. Lymphocyte suppression by glucocorticoids with cyclosporine, tacrolimus, pentoxifylline, and mycophenolic acid // J. Clin. Pharmacol. –– 1999. –– Vol. 39. –– N 2. –– P.125–130.
13. Chapelier A., Reignier J., Mazmanian M. Amelioration of reperfusion injury by pentoxifylline after lung transplantation // J. Heart. Lung Transplant. –– 1995. –– Vol.14. –– N 4. –– P.676–683.
14. Conron M., Bondeson J., Pantelidis P. a.o. Alveolar macrophages and T cells from sarcoid, but not normal lung, are permissive to adenovirus infection and allow analysis of nf-kappab-dependent signaling pathways // Amer. J. Respir. Cell. Mol. Biol. –– 2001. –– Vol.25. –– N 2. –– P.141–149.
15. Estines O., Revuz J., Wolkenstein P. a.o. Sarcoidosis: thalidomide treatment in ten patients // Ann. Dermatol. Venereol. –– 2001. — Vol. 128. –– N 5. — P.611–613.
16. James D.G. Sarcoidosis 2001 // Postgrad. Med. J. –– 2001. — Vol. 77. –– N 905. — P.177–180.
17. Isogai E., Isogai H., Hirose K. a.o. Therapeutic effect of anti-TNF-alpha antibody and levofloxacin (LVFX) in a mouse model of enterohemorrhagic Escherichia coli O157 infection // Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. –– 2001. Vol. 24. –– N 4. P.217–231.
18. Kataria Y.P., Judson M., Sharma O.P. a.o. Progressive and refractory sarcoidosis: observations on the antibody (infliximab) as a theraputic use of anti-tumor nectrosis factor agent // Abstract book of 7th WASOG Congress in Stockholm June 16-19 2002. –– Section OP. Abstr. N 8.
19. Kudoh I., Miyazaki H., Ohara M. a.o. Activation of alveolar macrophages in acid-injured lung in rats: different effects of pentoxifylline on tumor necrosis factor-alpha and nitric oxide production // Crit. Care Med. –– 2001. –– Vol. 29. –– N 8. –– P.1621–1625.
20. Labunski S., Posern G., Ludwig S. a.o. Tumour necrosis factor-alpha promoter polymorphism in erythema nodosum // Acta. Derm. Venereol. –– 2001. –– Vol. 81. –– N 1. –– P.18–21.
21. Li Z., Chen W., Hou X. a.o. Detection of TNF-alfa and NCF in the serum and BALF of patients with sarcoidosis and evaluate their clinical significance // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. –– 1999. –– Vol. 22. –– N 1. –– P.37–39.
22. Medeiros M. Jr., Araujo M.I., Guimaraes N.S. a.o. Therapeutic response to thalidomide in Melkersson-Rosenthal syndrome: a case report // Ann. Allergy Asthma Immunol. –– 2002. –– Vol. 88. –– N 4. –– P.421–424.
23. Meierhofer C., Dunzendorfer S., Wiedermann C.J. Theoretical basis for the activity of thalidomide // BioDrugs. –– 2001. –– Vol. 15. –– N 10. –– P.681–703.
24. Moller D.R. Etiology of sarcoidosis // Clin.Chest Med. –– 1997. — Vol.18. –– N 4. — P.695-706.
25. Moodley Y.P., Dorasamy T., Venketasamy S. a.o. Correlation of CD4:CD8 ratio and tumour necrosis factor (TNF)alpha levels in induced sputum with bronchoalveolar lavage fluid in pulmonary sarcoidosis // Thorax. –– 2000. — Vol. 55. –– N 8. — P.696–699.
26. Moraes M., Russo G. Thalidomide and its dermatologic uses // Am. J. Med. Sci. –– 2001. — Vol. 321. –– N 5. — P.321–326.
27. Naruse T.K., Matsuzawa Y., Ota M. a.o. HLA-DQB1*0601 is primarily associated with the susceptibility to cardiac sarcoidosis // Tissue Antigens. –– 2000. — Vol. 56. –– N 1. — P. 52–57.
28. Oliver S.J., Kikuchi T., Krueger J.G., Kaplan G. Thalidomide induces granuloma differentiation in sarcoid skin lesions associated with disease improvement // Clin. Immunol. –– 2002. Vol. 102. –– N 3. P.225–336.
29. Pandey J.P., Frederick M. TNF-alpha, IL1-beta, and immunoglobulin (GM and KM) gene polymorphisms in sarcoidosis // Hum. Immunol. –– 2002. –– Vol. 63. –– N 6. –– P.485–491.
30. Park M.K., Gao G., Manganiello V.C. Role of phosphodiesterase 3 and 4 in monocyte activation and adherence // Abstract book of 7th WASOG Congress in Stockholm June 16-19 2002. –– Abstr. N 38.
31. Peuckmann V., Fisch M., Bruera E. Potential novel uses of thalidomide: focus on palliative care // Drugs, 2000. — Vol. 60. –– N 2. — P. 273–292.
32. Sasaki M., Namioka Y., Ito T. a.o. Role of ICAM-1 in the aggregation and adhesion of human alveolar macrophages in response to TNF-alpha and INF-gamma // Mediators Inflamm., 2001. –– Vol. 10. –– N 6. –– P.309–313.
33. Seitzer U., Gerdes J., Miller-Quernheim J. Evidence for disease phenotype associated haplotypes (DR.TNF) in sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. –– 2001. –– Vol. 18. –– N 3. –– P.279–283.
34. Seitzer U., Gerdes J., Muller-Quernheim J. Genotyping in the MHC locus: potential for defining predictive markers in sarcoidosis // Respir. Res. –– 2002. –– Vol.3. –– N 1. –– P.6.
35. Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemilogy of rheumatic disease. –– Oxford: Oxford University Pess.,1993.
36. Somoskovi A., Zissel G., Seitzer U. a.o. Polymorphisms at position–308 in the promoter region of the TNF-alpha and in the first intron of the TNF-beta genes and spontaneous and lipopolysaccharide-induced tnf-alpha release in sarcoidosis // Cytokine, 1999. — Vol. 11. –– N 11. — P.882–887.
37. Wahlstrom J., Katchar K., Wigzell H. a.o. Analysis of intracellular cytokines in CD4(+) and CD8(+) lung and blood t cells in sarcoidosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001. — Vol. 163. –– N 1. — P.115–121.
38. Yamaguchi E., Itoh A., Hizawa N., Kawakami Y. The gene polymorphism of tumor necrosis factor-beta, but not that of tumor necrosis factor-alpha, is associated with the prognosis of sarcoidosis // Chest. –– 2001. –– Vol. 119. –– N 3. –– P.753–761.
39. Yee A.M., Pochapin M.B. Treatment of complicated sarcoidosis with infliximab anti-tumor necrosis factor-alpha therapy // Ann. Intern. Med., 2001. –– Vol. 135. –– N 1. –– P.27–31.
40. Zabel P., Entzian P., Dalhoff K., Schlaak M. Pentoxifylline for treatment of sarcoidosis // Eur.resp.J. –– 1997. — Vol. 10. –– Suppl.25. — Ref. N 1076. — P. 153s.
41. Ziegenhagen M.W., Fitschen J., Martinet N. a.o. Serum level of soluble tumour necrosis factor receptor II (75 kDa) indicates inflammatory activity of sarcoidosis // J. Intern. Med. ––2000. — Vol. 248. –– N 1. — P.33–41.