Системные глюкокортикоиды в настоящее время являются основой лечения саркоидоза. При назначении системных кортикостероидов больным саркоидозом в каждом случае следует взвесить риск их побочных эффектов и лечебного действия.

Таблица 1 Рентгенографические стадии саркоидоза и вероятность спонтанной ремиссии в течение 5-10 лет

Таблица 2 Приоритеты в лечении больных саркоидозом

Несмотря на то, что показания, дозировка и длительность стероидной терапии продолжают обсуждаться, не вызывает сомнений, что в применении гормонов можно выделить следующие этапы (Judson M.A. 2000):

1. начальная доза для контроля за воспалением. Обычно назначают 0,5-1,0 мг/кг, или же 20-40 мг в сутки per os на 2-3 месяца. Существует мнение, что для лучшего прогноза заболевания начальный курс лечения рекомендуют проводить невысокими дозами преднизолона - около 10 мг в сутки (Rizzato G. a.o., 1998);
2. снижение до поддерживающей дозы в 5-15 мг в сутки, которая продолжает подавлять воспаление, но лишена многих токсических эффектов (ещё 6-9 месяцев); больные должны получать лечение и большие сроки, если сохраняются гиперкальциемия и гиперкальцийурия, обезображивающие поражения кожи, имеются проявления саркоидоза глаз (применение системных и местных препаратов), саркоидоза сердца, нервной системы;
3. продолжение снижение дозы гормонов до принятия решения об их полной отмене, не исключена возможность переход на ингаляционные стероиды;
4. отмена кортикостероидов;
5. наблюдение за возможным появлением рецидива без лечения;
6. лечение рецидивов; при рецидивах саркоидоза, которые особенно вероятны через 3-4 месяца после отмены гормонов, некоторые эксперты рекомендуют применять ''пульс-терапию'' внутривенным введением метилпреднизолона по 3 г в сутки в течение 3 дней острого рецидива.

Наряду с преднизолоном возможно использование его производных: урбазона, метипреда, полькортолона (триамцинолон), дексаметазона (дексазон), целестона в дозировках, эквивалентных преднизолону (20-40 мг). Больным рекомендуются белково- и калийсодержащие диеты, витамины, диуретики, ограничение приема жидкости, поваренной соли, острых блюд. Кроме того свою эффективность доказала и прерывистая терапия гормонами в тех же дозах через день и даже через 2 дня. Прерывистое применение стероидов возможно и на этапе поддерживающей терапии. Только при плохой переносимости пероральных кортикостероидов возможно применение кеналога-40 (триамцинолона ацетонид пролонгированного действия для внутримышечного введения). Первые 3 инъекции Кеналога-40 вводят каждые 10 дней, затем - раз в месяц. Курс составляет 8-10 инъекций. Эффективность этого метода несколько ниже перорального приема препаратов (Костина З.И. и др., 1995; Борисов С.Е., Купавцева Е.А., 1997; Хоменко А.Г. и др., 1999). При внелегочном саркоидозе (без легочного поражения) глаз, нервной системы, верхних дыхательных путей 60-80 мг/сутки назначают на долгое время до очевидного эффекта, а при саркоидозе периферических лимфатических узлов, селезенки, подчелюстных слюнных желез - 20-30 мг (Sharma O.P., 1993).

Если у больного нет реакции на системные кортикостероиды спустя 3-4 месяца лечения, то гормональную терапию можно прекратить. В то же время следует убедиться в том, что больной действительно принимал препарат в назначенной дозе (степень сотрудничества с врачом), проверить не развился ли у больного необратимый фиброз. У больных с положительной реакцией на преднизолон, но с частыми обострениями, целесообразна постоянная поддерживающая терапия в дозе 10-20 мг через день. Рекомендуемые дозы кортикостероидов при лечении тяжелых форм саркоидоза приведены также в таблице 3 (Kaye O. a.o., 1997; Newman L.S. a.o., 1997).

При назначении системных стероидов следует помнить, что они обладают множеством побочных эффектов, к которым относят остеопороз (особенно у женщин в менопаузе), аваскулярный некроз, нервно-психические нарушения, развитие Кушингоида, увеличение массы тела, повышение восприимчивости к инфекциям, снижение толерантности к глюкозе, катаракта. Это служит весомой причиной для того, чтобы не спешить с применением гормонов при малосимптомном и бессимптомном течении.

Таблица 3 Режимы лечения тяжелого саркоидоза

При лечении женщин в менопаузе глюкокортикостероидами рекомендуется заместительная терапия половыми гормонами. Ежедневное применение конъюгированного эстрогена в дозе 0,626 мг и 2,5 мг медроксипрогестерона предупреждает прогрессирование саркоидоза во время менопаузы. После 6-8 недель лечения преднизолоном рекомендуют назначать анаболические гормоны (неробол, метиландростендиол и др.) с целью нормализации белкового обмена и предотвращения таких осложнений, как остеопороз костей.

Противопоказаниями к лечению системными глюкокортикоидами считают тяжелые формы гипертонической болезни и сахарного диабета, ожирение, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, непереносимость кортикостероидных гормонов (Хоменко А.Г. и др., 1999).

Ингаляционные стероиды применяют при саркоидозе как минимум последние 10 лет. Лечебный эффект при саркоидозе обнаружили беклометазона дипропионат (бекотид, альдецин), флунизолид (ингакорт), будесонид (бенакорт, пульмикорт) и флутиказона пропионат (фликсотид). Поскольку они способны угнетать выброс цитокинов, подавлять эндобронхиальное или альвеолярное воспаление при минимальных побочных явлениях, ингаляционные стероиды назначают как препараты первой линии, либо на этапе отхода от системных стероидов, либо пациентам с непереносимостью системных стероидов. Наибольшее число наблюдений относится к будесониду, который применяли 2 раза в сутки по 800 мкг и выше. Более низкие дозы не всегда оказывали лечебное действие. Многие отечественные авторы рекомендуют применять флунизолид (ингакорт) по 1000-1500 мкг в сутки. Ингаляционные препараты непосредственно воздействуют на орган-мишень - лёгкие. Отмечена целесообразность последовательного и комбинированного применения системных и ингаляционных кортикостероидов при саркоидозе II стадии и выше (Илькович М.М. и др., 1999). В то же время в фазу стабилизации или регрессии профилактическое применение ингаляционных стероидов не всегда эффективно. Мы также располагаем опытом успешного контроля за течением саркоидоза II стадии с помощью ингаляций флунизолида (ингакорта) и будесонида (отечественного препарата бенакорта).

Другие формы местного применения кортикостероидов. При саркоидозе гортани применяют местное введение кортикостероидов. Гормональные мази и кремы используют при саркоидозе кожи. При саркоидозе глаз используют капли, содержащие кортикостероиды.

Среди небольшого числа больных хроническим саркоидозом с гиперкальциемией, наряду с кортикостероидами применяют два других средства лечения гиперкальциемии - хлорохин и кетаконазол. Оба они - ингибиторы 1-альфа-гидроксилазы.

Противомалярийные препараты - 4-аминохинолоны хлорохин и гидроксихлорохин. Хлорохин (делагил) был разработан для профилактики и лечения малярии, а также для терапии поражений печени, вызванных простейшими. В перечень других показаний к применению хлорохина входят гиперкальциемия при саркоидозе, артриты у детей, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и различные поражения кожи. При саркоидозе делагил назначают по 0,25 г 2-3 раза в день в течение 2-6 мес., в качестве монотерапии, в сочетании с тиосульфатом натрия и при снижении дозы кортикостероидов. Хлорохин применяют при гиперкальциемии, нейросаркоидозе, при хронических формах саркоидоза лёгких. К побочным эффектам хлорохина относят диарею, тошноту и рвоту, гематологические нарушения (особенно у лиц с дефицитом глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы), нарушения зрения (снижение видения красного, светобоязнь, ретинопатия) и слуха, боль в горле и лихорадку. Отмечены осветление и выпадение волос, темно-синее окрашивание кожи, ногтей или слизистых рта. У больных с патологией ЦНС хлорохин может вызывать мышечную слабость, а в больших дозах - припадки. В редких случаях при лечении хлорохином отмечалась порфирия. Известны случаи обострения псориаза. При приеме внутрь могут быть явления раздражения со стороны желудка и кишечника. У некоторых больных хлорохин снижает реакцию, затрудняет управление автомобилем.

Гидроксихлорохин (плаквенил) - иммунодепрессант, взаимодействует со свободными радикалами, стабилизирует мембраны лизосом, подавляет реактивность лимфоцитов, угнетает активность нейтральных протеаз и коллагеназ, содержащихся в ревматоидных узелках, тормозит агрегацию эритроцитов. Гидроксихлорохин (плаквенил) в дозе 200 мг через день в течение девяти месяцев, рекомендуют для лечения саркоидоза кожи и костей, а также при гиперкальциемии. Хлорохин и гидроксихлорохин обладают потенциальным побочным действием на сетчатку глаза, что ограничивает их применение, однако они не так опасны, если их суточная доза не превышает 250 мг. Более высокая дозировка требует наблюдения у офтальмолога. Известны аллергические реакции на эти препараты, они также противопоказаны при беременности.

Кетоконазол (низорал, ороназол) - фунгицидный и антиандрогенный препарат - оказывает дозозависимое влияние на уровень 1,25-дигидрокальциферола у больных саркоидозом с гиперкальциемией. Подобно хлорохину является ингибитором 1-альфа-гидроксилазы.

Метотрексат - антагонист фолиевой кислоты с противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами, цитотоксический агент, который достаточно широко используется при хроническом течении саркоидоза. Он может быть эффективен при различных проявлениях заболевания, как при хроническом саркоидозе легких, так и кожи. Лучше его оставить на поздние этапы лечения. Метотрексат назначают один раз в неделю внутрь или внутримышечно в дозе 7,5-20 мг в течение 1-6 месяцев и до 2 лет пациентам с недостаточным эффектом кортикостероидов или их непереносимостью. Его используют самостоятельно, либо для снижения дозы кортикостероидов. Эффективность метотрексата доказана при панувеите, при поражении опорно-двигательного аппарата и кожном саркоидозе, при хроническом внутригрудном саркоидозе. К сожалению, после отмены метотрексата, также как и при других видах терапии, встречаются рецидивы и обострения саркоидоза.

Проявлением его побочных эффектов являются гематологические изменения и нарушения функции печени, особенно при длительном применении. При решении вопроса о возможности продолжения терапии метотрексатом более года рекомендуется проводить биопсию печени. Даже низкие дозы метотрексата, которые назначают при саркоидозе, могут вызывать многочисленные нежелательные явления со стороны ЖКТ, лёгких, ЦНС и системы крови. Факторами риска являются дефицит фолата, снижение функции почек, пожилой возраст, повышение гематокрита или же одновременное применение триметоприм-сульфаметоксазола, пробенецида и НПВС. Особое внимание клиницистов должен вызывать такой побочный эффект метотрексата, как развитие пневмонита. Ятрогенный пневмонит, вызванный метотрексатом, сопровождается лимфоцитарным альвеолитом с преимущественным увеличением количества клеток CD4+. Этот паттерн отличен от интерстициального поражения легких, вызванного ревматоидным артритом и может помочь в раннем выявлении лекарственного поражения лёгких при ревматоидном артрите, но не при саркоидозе.

Аналог пуринов, цитостатик и иммунодепрессант азатиоприн блокирует клеточное деление в результате конкуренции с естественными пуриновыми основаниями ДНК и РНК. Применяется при трансплантации органов, а в лечении саркоидоза используется с 1971 года. Препарат назначают внутрь в дозе 2-3 мг/кг/сутки, но не более 250 мг в день. Он может быть использован одновременно с кортикостероидами или без них. Курс лечения может составлять до 6 месяцев с последующими перерывами на 3-4 месяца. В первые 8 недель его применения необходим еженедельный полный анализ крови.

Циклофосфамид - антинеопластический препарат с сильным иммуносупрессивным действием. Его эффект отмечен при нефросаркоидозе, нейросаркоидозе, поражении суставов при саркоидозе.

Циклоспорин А - иммунодепрессант, тормозящий реакции клеточного и гуморального иммунитета, зависящие от Т-лимфоцитов. Он предупреждает активирование лимфоцитов, ингибируя выделение лимфокинов. Его положительный эффект проявляется в тех случаях, когда нет альвеолита, обусловленного CD4 лимфоцитами. Предполагают, что его эффект связан с влиянием на другие клетки. В литературе известны случаи его успешного применения при хронических, рефрактерных к преднизолону случаях внутригрудного саркоидоза.

Хлорамбуцил - препарат для лечения аутоиммунных заболеваний. Опыт его применения при саркоидозе ограничен. Он тератогенен, вызывает азооспермию.

Колхицин - алкалоид, способный взаимодействовать с микротубулярными образованиями, посредством чего нарушает митоз и другие функции, связанные с микротрубочками. Колхицин - наиболее специфический препарат при лечении острых приступов подагры. В некоторых странах Европы оральные формы колхицина всё ещё используют для рутинного лечения острой подагры. Место колхицина в лечении саркоидоза, так же как при склеродермии и кожных болезнях требует дальнейшего изучения. Тем не менее отмечен его эффект при саркоидозе опорно-двигательной системы. Наиболее часто побочное действие колхицина сказывается на желудочно-кишечном тракте. Тяжелые случаи интоксикации колхицином проявляются полиорганной недостаточностью, судорогами, комой и смертью. Его можно применять при кормлении грудью, тогда как при беременности следует проводить амниоцентез.

Аллопуринол - препарат для лечения подагры - может быть эффективен при саркоидозе, особенно при кожных его проявлениях, при саркоидозе печени, при рецидивирующем нефролитиазе.

Изотретиноин (13-цис-ретиновая кислота) - дерматопротектор. Описаны случаи полной ремиссии саркоидоза кожи после проведения 8-месячной терапии изотретиноином (per os 1 мг/кг в день).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) целесообразны в лечении острых артритов и миалгии во время синдрома Лёфгрена, но не играют никакой роли при прогрессирующем легочном саркоидозе.

Пентоксифиллин (пентилин, трентал). Поскольку фактор некроза опухолей (TNF) играет значительную роль в образовании гранулем и прогрессировании саркоидоза, то этот препарат следует рассматривать, в качестве средства лечения активного саркоидоза легких вместе с гормонами и самостоятельно. Дозировка 25 мг/кг в день в течение 6 месяцев.

Талидомид - препарат, который был практически изъят с фармацевтического рынка в 1962 году вследствие своего тератогенного действия. В 1983 году были опубликованы первые данные об успешном применении талидомида при лечении больных с сочетанием кожного и легочного саркоидоза. Препарат со значительной противовоспалительной активностью, который подавляет реакцию на фактор некроза опухолей (TNF). В то же время тератогенен, вызывает периферические нейропатии и сонливость. Ту же направленность, что и талидомид имеет использование моноклональных антител против TNF, эффективность которых доказана при ревматоидном артрите и болезни Крона. В США имеются два препарата -Enbrel и Remicade.

Противотуберкулёзные препараты не оказывают никакого влияния на течение саркоидоза, но при этом способны оказывать побочные эффекты. Их применение проводится с профилактической целью, поскольку больные саркоидозом в противотуберкулёзных учреждениях оказываются в контакте с больными туберкулёзом. Кроме того специфическая химиопрофилактика показана лицам с наличием остаточных изменений после перенесённого ранее туберкулёза и получающих иммуносупрессивные препараты.

Антиоксиданты. При саркоидозе установлено резкое увеличение интенсивности свободнорадикальных реакций на фоне истощения антиоксидантной обеспеченности организма. Уровни продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) повышены в 2-3 раза. Причем, нарушения ПОЛ и антиоксидантной защиты сохраняются длительно и в процессе традиционного лечения ГКС не только не нормализуются, а даже ухудшаются. На основании этого при саркоидозе применяют тиосульфат натрия и витамин Е. Однако до настоящего времени положительный эффект тиосульфата натрия не доказан, тогда как витамин Е применяют во многих странах (200-500 мг в сутки). В некоторых странах предпочтение отдают N-ацетилцистеину (АЦЦ, флуимуцил).

Иммунозаместительная и иммуномодулирующая терапия. Некоторые отечественные авторы применяли препараты тимуса, продигиозан и отмечали положительную динамику в течении саркоидоза. В международном соглашении по саркоидозу препаратов этой группы нет, а в ряде работ не рекомендуется стимулировать иммунитет при заболевании с повышенной локальной активностью иммунокомпетентных клеток.

Лучевая терапия показала себя эффективной в отдельных наблюдениях нейросаркоидоза. Было отмечено, что даже низкие дозы облучения головы могут быть рекомендованы в качестве метода лечения рефрактерного с стероидам нейросаркоидоза.

Разгрузочная диетотерапия достаточно давно применяется в России при 1 и 2-й рентгенологических стадиях саркоидоза лёгких, отмечено её иммунокоррегирующее влияние, стимуляция коры надпочечников и антиоксидантный эффект. Возможно её сочетание с гормональным лечением.

Экстракорпоральные методы лечения. Плазмаферез рекомендован больным с гормональной зависимостью, плохой переносимостью гормонов, сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и 12-п кишки и др.), при рецидивирующем течении. Проводят 2-5 процедур с интервалом в 5-8 дней. За сеанс удаляют от 110 до 1200 мл плазмы, в качестве замены вводят изотонический раствор хлористого натрия или реополиглюкин.

Кроме плазмафереза, при лечении больных саркоидозом используются лимфоцитаферез и экстракорпоральная модификация лимфоцитов, суть которой заключается в дробном выделении из 1,5-2 л крови центрифугата, содержащего 0,8-2,5 млрд лимфоцитов, и дальнейшей их инкубации с 30-60 мг преднизолона (из расчета 30 мг преднизолона на 1-1,5 млрд. лимфоцитов) в термостате в течение 2 ч при температуре 37њС. Цель метода - создание в малом объеме (300-450 мл) центрифугата очень высокой концентрации преднизолона и за счет этого наиболее полное насыщение рецепторов лимфоцитов кортикостероидами. Кроме этого, данная методика позволяет в процессе проведения операции удалять из кровяного русла до 1 л плазмы. Возмещение жидкости осуществляется физиологическим раствором или реополиглюкином. Курс лечения состоит из 3 процедур с интервалом 7 дней.

Физиотерапевтические методы достаточно широко применяют в отечественных фтизиатрических клиниках, это: КВЧ, фонофорез с гидрокортизоном на грудную клетку, ультразвук с гидрокортизоном на лопаточную область, индуктотермия, лазертерапия, электрофорез алоэ с новокаином. Фонофорез применяли как в России, так и в США.

Трансплантация лёгких. В мире накоплен достаточно большой опыт пересадок. У больных с терминальными стадиями саркоидоза имеются данные об успешной трансплантации легких, сердца и легких, печени и почек. Проводимая при этом иммуносупрессивная терапия одновременно является лечением саркоидоза. Выживаемость после пересадки лёгких составляет до 80% в течение первого года и 60% на 4-й год после операции. Трансплантация является дорогостоящей процедурой, что не позволяет её использовать в широкой практике. В то же время отмечены случаи рецидива саркоидоза в донорском лёгком.

Альтернативная медицина пока не внесла существенного вклада в лечение саркоидоза. Отмечены как положительные, так и отрицательные результаты применения гомеопатических средств, ведической медицины и пищевых добавок. Следует серьёзнее относится к последним. Включение в рацион больных добавок, содержащих избыток витамина Д и кальция, может ухудшить состояние больных саркоидозом.

Проблемами лечения саркоидоза занимается не один десяток клиник в мире. К сожалению часто дизайн исследований не позволяет использовать их в последующем метаанализе. То есть результаты не признаются мировой научной общественностью, как достоверные. К таким работам относят публикации, в которых отсутствуют гистологическая верификация случаев саркоидоза, рандомизация в группах сравнения и плацебо-контроль. Увеличение числа работ, соответствующих этим требованиям, позволит мировому медицинскому сообществу реально оценить терапевтические подходы к саркоидозу.

В заключение следует отметить, что большинство больных саркоидозом требуют краткосрочной госпитализации в высокоспециализированный торакопульмонологических стационар для постановки диагноза и его гистологической верификации (бронхоскопическая, видеоторакоскопическая, медиастиноскопическая или открытая биопсия). Трудно признать рациональным пребывание больного саркоидозом в противотуберкулёзных стационарах, что ещё недавно было распространено в России (одновременно следует отметить высокую компетентность отечественных фтизиатров в вопросах саркоидоза). Гормональная и цитостатическая терапия делают такое соседство небезопасным, требующим превентивного назначения туберкулостатиков, создающих новые ятрогенные проблемы для пациента. В абсолютном большинстве случаев лечение можно проводить амбулаторно под контролем пульмонолога, знающего саркоидоз, при консультативной помощи офтальмолога, дерматолога, нефролога, невропатолога, кардиолога, в соответствии с органами, которые затронул этот системный гранулёматоз.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Борисов С.Е., Купавцева Е.А. Глюкокортикотероиды в лечении саркоидоза органов дыхания // Пульмонология, 1997. - 7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. - Реф ? 0451. - С. 125.
2. Илькович М.М., Добош К.В., В.Е.Перлей и др. Комплексная оценка эффективности различных способов кортикостероидной терапии в лечении саркоидоза лёгких // Пульмонология, 1999. - ? 3. - С. 71-75.
3. Костина З.И., Браженко Н.А., Насорина Р.Н. Отдаленные результаты наблюдения за леченными больными саркоидозом органов дыхания // Пробл.туб., 1995. - ? 3. ? С.34-37.
4. Озерова Л.В., Шеметун О.Н. Случай течения саркоидоза у больной с персистированием зернистных форм микобактерий, прослеженный в течение 18 лет // Пробл.туб.. 2000. - ? 2. - С. 51-52.
5. Рабухин А.Е., Доброхотова М.Н., Тонитрова Н.С. Саркоидоз. - М.:Медицина, 1975. - 175 с.
6. Хоменко А.Г., Ерохин В.В., Филиппов В.П. и др. Саркоидоз как системный гранулематоз. - М.:Медицина, 1999. - 39 с.
7. Baughman R.P., Sharma O.P., Lynch J.P. 3rd. Sarcoidosis: is therapy effective? // Semin. Respir. Infect., 1998. - Vol.13, N 3. - P. 255-273.
8. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. a.o. Statement on sarcoidosis // Amer. J. Crit. Care Med., 1999. - Vol. 160. - P.736-755
9. Judson M.A. Clinical aspects of pulmonary sarcoidosis // J. S. C. Med. Assoc., 2000. - Vol. 96, N 1. - P.9-17.
10. Kaye O., Ribbens C., Kahn M-F., et al. Sarcoidosis. Recognition and treatment guidelines // BioDrugs, 1997. - Vol. 7, N 6. - P. 441-447.
11. Newman L.S., Rose C.S., Maier L.A. Sarcoidosis // N.Engl.J.Med., 1997. - Vol.336, N 17. - P.1224-1234.
12. Rizzato G., Montemurro L., Colombo P. The late follow-up of chronic sarcoid patients previously treated with corticosteroids // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis., 1998. - Vol.15, N 1. - P.52-58.
13. Sharma O.P. Pulmonary sarcoidosis and corticosteroids// Amer.Rev. resp.Dis., 1993. - Vol.147, N 6. - P.1598-1600.
14. Soskel N.T., Sharma O.P. Pleural involvement in sarcoidosis // Curr. Opin. Pulm. Med., 2000. - Vol. 6, N 5. - P.455-468.

Реферат
Визель А.А., Гурылёва М.Э. Лечение саркоидоза (лекция).

Лекция обобщает последние достижения по лечению саркоидоза в мире. Акцент сделан на применение фармакологических средств в амбулаторных условиях. Базисной терапией остаётся применение системных стероидов, применение которых должно быть обосновано. В большинстве случаев впервые выявленного саркоидоза рекомендовано придерживаться тактики наблюдения. Только при нарастании дыхательной недостаточной, поражении сердца, глаз, нервной системы и длительной гиперкальциемии требуется неотложная терапия гормонами или цитостатиками. Приведены данные о применении топических стероидов, противомалярийных препаратов, цитостатиков и других менее известных препаратов. Отмечена необходимость контролируемых, рандомизированных исследований эффективности лечения саркоидоза. Поднята проблема времени и места лечения этой группы пациентов.