Визель А.А., Исламова Л.В., Амиров Н.Б., Мингалеев Ф.А., Катаев О.Г., Потанин В.П., Гурылёва М.Э., Насретдинова Г.Р., Валитов Ф.М. Оценка влияния различных режимов лечения на клинические, лучевые и функциональные параметры у больных внутригрудным саркоидозом // Казанский мед. ж. - 2004. - № 2. - С. 90-95.

УДК 616.24-002.583 Казмед. № 2

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ НА КЛИНИЧЕСКИЕ, ЛУЧЕВЫЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ У БОЛЬНЫХ ВНУТРИГРУДНЫМ САРКОИДОЗОМ

А.А. Визель, Л.В. Исламова, Н.Б. Амиров, Ф.А. Мингалеев, О.Г. Катаев, В.П. Потанин, М.Э. Гурылёва, Г.Р. Насретдинова, Ф.М. Валитов

Кафедра фтизиопульмонологии (зав. - проф. А.А. Визель) Казанского медицинского университета МЗ РФ. Межрегиональный клинико-диагностический центр Минздрава РТ (Генеральный директор - Р.И. Туишев). Клинический онкологический диспансер МЗ РТ (директор - проф. Р.Ш. Хасанов). Казанский городской противотуберкулёзный диспансер УЗ г. Казани (гл. врач - Ф.М. Валитов).

Саркоидоз, отнесенный МКБ-10 к классу III ''Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм'' - считается гранулёматозом с относительно доброкачественным течением. Его распространённость составляет в Москве 11,5 на 100 000 населения (Гармаш Ю.Ю., Колосовская В.П., 2003), в Республике Беларусь -- 38,0 (Baradzina H.L. et al., 2002), по нашим данным (активное выявление) в Республике Татарстан распространённость саркоидоза в 2000 году была 14,8 на 100 тыс. населения. Значимость обструктивных нарушений при саркоидозе была достаточно давно отмечена сотрудниками Центрального НИИ туберкулёза РАМН (Евфимьевский В.П. и др., 1982), описана в наших предшествующих работах (Визель А.А. и др., 1993).

Лечение саркоидоза базируется прежде всего на применении по показаниям системных стероидов (Борисов С.Е. и соавт., 2003), однако, как свидетельствует обзор Кохрейновских экспертов, доказательная база положительного влияния гормональной терапии в течение более 2-х лет на дальнейшее прогрессирование болезни отсутствует. Системные стероиды достоверно улучшают состояние больных с II и III стадиями саркоидоза среднетяжёлого и тяжёлого течения, тогда как при стадии I достоверных отличий в сравнении с нелечёнными не выявлено (Paramothayan N.S., Jones P.W., 2000). В настоящее время большое внимание стали уделять применению препаратов, влияющих на фактор некроза опухолей альфа (TNF-(), среди которых в состоянии изучения находится пентоксифиллин (Moller D.R., 2003). Зарубежные исследователи мало внимания уделяют антиоксидантам, тогда как отечественные исследователи при монотерапии витамином Е отмечали улучшение состояния в 55% случаев и стабилизацию - в 25% (Борисов С.Е. и соавт., 2003). В связи с этим представилось актуальным провести оценку динамики клинических, лучевых и функциональных параметров у больных саркоидозом при различных вариантах ведения этой группы пациентов в условиях Межрегионального клинико-диагностического центра (г. Казань).

Материал и методы исследования. В период с 1999 по 2003 годы в динамике было обследовано 99 больных саркоидозом, (21,5% мужчин и 78,5% женщин), средний возраст которых составлял 42,4 ( 0,7 года (от 21 до 73 лет). Срок наблюдения в среднем составил 16,3 ( 0,9 месяцев (до 3 лет). У 1 была 0 лучевая стадия (0,8%), у 50 - стадия I (40,8%), у 66 - стадия II (49,2%), у 9 - стадия III (6,9%), у 4 - стадия IV (3,1%). Синдром Лёфгрена имел место у 22 пациентов (16,9%). Гистологическая верификация диагноза на основании исследования биопсийного материала была проведена у 51,5% обследованных пациентов, у остальных диагноз был выставлен после исключения туберкулёза, опухолей и неспецифических заболеваний лёгких.

Продолжительность заболевания к моменту обследования составляла в среднем 1,6 ( 0,3 года (от 1 до 22 года). СОЭ составляла в среднем 13,9 ( 0,9 мм/час, количество лейкоцитов периферической крови - 5,6 ( 0,2 ( 109/л. Средние параметры лейкоцитарной формулы периферической крови были следующими: палочкоядерные нейтрофилы 2,3 ( 0,2% (0-13%), сегментоядерные нейтрофилов 57,9 ( 0,9%, эозинофилов 2,6 ( 0,2%, лимфоцитов 30,8 ( 0,8%, моноцитов 5,6 ( 0,3%. По данным РКТ высокого разрешения у 25,8% больных было выявлено изолированное поражение внутригрудных лимфатических узлов, у 68,2% больных поражение внутригрудных лимфатических узлов и легких, у 6,1% больных изолированное поражение легких. Изменения внутригрудных лимфатических узлов в 4,5% были односторонними, а в 95,5% случаев - двусторонними. Преимущественно поражались бронхопульмональная группа (92,4%), паратрахеальная группа (62,1%) и бифуркационная группа (68,2%) внутригрудных лимфатических узлов. Изменения в лёгких в 60,6% случаев соответствовали синдрому диссеминации с преобладанием изменений в средних отделах. Симптом ''матового стекла'' встретился в 22,7% случаев, фиброзные изменения паренхимы легких -в 34,8%, интерстициальные изменения - в 19,7%, плевральные спайки - в 19,7%, участки утолщения плевры - в 13,6%, симптом ''воздушной ловушки'' на выдохе - 10,6%, ''сотовое легкое'' - в 1,5%, буллезные изменения - в 3,0%.
Регистрацию кривой поток - объем форсированного выдоха проводили на аппарате ''Vmax 20c'' фирмы ''Sensor Medics'', исследование диффузионной способности легких (DLCO), максимального респираторного давления на вдохе (Pimax) и на выдохе (Pemax) и конечно-экспираторного давления окиси углерода (PetCO2) - на аппарате ''Vmax 229'' фирмы ''Sensor Medics'', сатурацию крови кислородом в покое оценивали с помощью пульсоксиметра ''Sat Trak'' фирмы ''Sensor Medics''. Результаты исследований обрабатывали статистически с помощью программы SPSS-10 в среде Windows-2000.

Режимы лечения и наблюдения были следующими: Преднизолон назначали per os из расчёта 0,5 мг/кг в сутки в течение 3 месяцев с последующим снижением по 5 мг в 6-8 недель. Будесонид (бенакорт-циклохалер) применяли по 1200-1600 мкг в сутки (на 3-4 ингаляции). Метотрексат назначали по 10-20 мг 1 раз в неделю. Пентоксифиллин применяли внутрь по 0,2 г 3 раза в сутки. Витамин Е назначали в капсулах по 200 мг 2 раза в сутки. Работа по дизайну была простым сравнительным контролируемым нерандомизированным исследованием.

Результаты работы. При первичном обследовании ФЖЕЛ менее 80% от должной наблюдалось у 11,0% пациентов. ОФВ1 и ПОС были менее 80% от должной величины было у 18,1% и 16,2% больных соответственно. МОС25, МОС50, МОС75 менее 60% от должной величины регистрировались у 7,9%, 20,5% и 50,4% больных соответственно. Снижение DLCO, DLCO/VA ниже 80% от должной величины отмечалось при первичном обследовании у 26,0% и 7,1% пациентов, Pimax, Pemax --у 32,3% и 55,1%, соответственно.
При повторном обследовании (вне зависимости от типа воздействия на пациентов) ФЖЕЛ было ниже 80% в 9,2% случаев. ОФВ1 - в 8,7%, ПОС - в 6,9%, МОС25, МОС50, МОС75 менее 60% от должных - 6,9%, 22,3% и 56,9%, DLCO, DLCO/VA оставались ниже 80% у 15,4% и 4,6% пациентов, Pimax, Pemax -- у 14,6% и 46,9%, соответственно.

При сопоставлении показателей форсированного выдоха в динамике отмечалась тенденция к увеличению значений ФЖЕЛ (р<0,05), ОФВ1, ПОС, на фоне снижения значений МОС50, МОС75 (р<0,05), СОС25-75. Наблюдался достоверный прирост показателей диффузионной способности легких и респираторного усилия на выдохе, величина которого была менее 80% от должной величины. Средние величины Р100 и Pet СО2 также имели тенденцию к увеличению в динамике (р<0,05). Средние показатели функции внешнего дыхания в динамике представлены на рисунке 1.

Рис.1. Динамика изменений функционального состояния аппарата дыхания у всех обследованных больных саркоидозом (для ФЖЕЛ, МОС75, DLCO, DLCO/VA, Pemax, Pet CO2 - p<0,05, для остальных показателей - p>0,1).

Характеристики подгрупп пациентов, получавших различные режимы лечения приведены в таблице 1.

Таблица 1 Характеристика больных внутригрудным саркоидозом, получавших различные режимы лечения и наблюдения

Сопоставляемые группы были неоднородны, поскольку назначенное лечение проводилось в соответствии с тяжестью процесса без рандомизации. Наиболее выраженная клиническая симптоматика (слабость, одышка, боль в грудной клетке) была у больных, получавших преднизолон и метотрексат. IV лучевая стадия встречалась только у больных, которым были назначены системные или топические глюкортикоиды. Внелёгочные проявления саркоидоза встретились у половины больных, получавших метотрексат, и у 1/3 -- получавших преднизолон. Во всех подгруппах преобладали женщины и больные саркоидозом II стадии, средний возраст варьировал от 36,2 до 46,7 лет.

Клиническое улучшение было достигнуто у 15 больных из 17 (88,2%), получавших преднизолон, у 9 из 12 (75%) больных, вдыхавших будесонид, у 13 из 16 (81,3%) больных, принимавших пентоксифиллин, у 35 из 41 (85,3%) пациента, получавшего витамин Е. Оценивать динамику у лиц, не получавших лечение было бы некорректным, поскольку они не предъявляли жалоб.

Изменения в лучевой картине заболевания, согласно РКТ высокого разрешения отражает таблица 2.

Таблица 2 Динамика больных внутригрудным саркоидозом, получавших различные режимы лечения и наблюдения

Во всех группах обследованных происходило уменьшение размеров внутригрудных лимфатических узлов, тогда как на интерстициальные изменения влиял только преднизолон. Как гормоны, так и иммунодепрессант существенно снижали частоту симптома ''матового стекла'', который, как правило, соответствует альвеолиту. В то же время был отмечен и ряд негативных явлений. Так, несмотря на лечение метотрексатом, нарастали плевральные изменения, тогда как при остальных режимах лечения частота плевральных изменений не менялась. При применении преднизолона, будесонида, пентоксифиллина и витамина Е несколько нарастала частота симптома ''воздушной ловушки'' на выдохе, что принято считать признаком нарушений бронхиальной проходимости.

Исходные значения и изменения параметров функции дыхания у больных саркоидозом, при их ведении по различным схемам приведены в таблице 3.

Таблица 3. Исходные значения и изменения параметров функции дыхания у больных саркоидозом, при их ведении по различным схемам.

Средние значения параметров функции дыхания во всех подгруппах были в пределах нормы или снижены незначительно, за исключением МОС75, которые в подгруппах, получавших преднизолон, будесонид и метотрексат были ниже нормы. Влияние различных вариантов ведения больных на эти показатели отражает рисунок 2.

Рис.2. Динамика показателей функции внешнего дыхания (в процентах от исходных) при различных вариантах ведения больных саркоидозом.

Статистически значимое улучшение диффузионной способности лёгких произошло при ингаляциях будесонида, приеме пентоксифиллина и витамина Е. Прием витамина Е привёл также к достоверному приросту ЖЕЛ. Остальные параметры статистически значимой динамики не имели. Обращает на себя внимание тот факт, что при всех режимах ведения больных саркоидозом имелась тенденция к снижению МОС75 - показателю проходимости мелких бронхов, который в исходном состоянии был ниже нормы наиболее часто.

В заключение мы приводим 2 клинических примера.

Больной В., 37 лет, заболел подостро. Был подъём температуры тела, артралгия, узловатая эритема на голенях. При лучевом обследовании были выявлены увеличенные внутригрудные узлы и диссеминация в лёгких. Диагноз был верифицирован при видеоторакоскопической биопсиию. В противотуберкулёзном учреждении он получал преднизолон (30 мг/сут) под защитой изониазида в течение 3-х месяцев, а при рецидивах преднизолон с переходом на будесонид (бенакорт). Представленный график (рис.3) отражает динамику параметров внешнего дыхания. За время наблюдения было отмечено 3 рецидива, которые сопровождались снижением функции лёгких, а возобновление стероидной терапии улучшало параметры спирометрии, за исключением МОС75.



Рис. 3. Параметры функции внешнего дыхания больного В. на фоне лечения преднизолоном и ингаляционными кортикостероидами (начало курса отмечено стрелками).

Больная Б., 51 года с саркоидозом I стадии (морфологически верифицированным) находилась под наблюдением на протяжении 1 года 4 месяцев на фоне приема пентоксифиллина в дозе 0,6 мг, начиная с 06.02 г. (40 недель), и витамина Е в дозе 400 мг, начиная с 01.02г. (64 недели). Динамика функционального обследования лёгких представлена на рисунке 4. На фоне терапии были сохранны ЖЕЛ, ОФВ1, улучшалась диффузионная способность лёгких и респираторное усилие на вдохе, тогда как влияние на МОС75 было минимальным.

Рис. 4. Параметры функции внешнего дыхания больной Б., получавшей пентоксифиллин и витамин Е.

Заключение. Общая характеристика обследованных пациентов согласуется данными итальянских исследователей, которые подчеркивали, что мозаичный паттерн на РКТ высокого разрешения при выдохе и нарушения диффузии в сочетании со снижением МОС75 могут быть ранними признаками саркоидоза лёгких и критериями для оценки состояния в динамике (Fazzi P. et.al., 2001). Результаты исследования больных в динамике показали, что существующие методы лечения саркоидоза в пределах первых 2-х лет наблюдения позволяют частично контролировать течение заболевания, прежде всего изменений, определяемых по РКТ высокого разрешения, а также диффузионную способность лёгких и ЖЕЛ. Именно эти параметры рассматриваются, как основные критерии оценки состояния больных саркоидозом (Laohaburanakit P., Chan A., 2003). Улучшение под влиянием лечения диффузионной способности лёгких согласуется с ранее проведёнными исследования влияния преднизолона (Zugic V. Et al., 2002) и метотрексата (Miloskovic V.R. et al., 2002). Рефрактерность такого ключевого показателя обструкции, как ОФВ1, к лечению ингаляционным стероидом была созвучна работе голландских исследователей (Burgers J.A. et al., 1997). Уменьшение размеров внутригрудных лимфатических узлов, улучшение диффузионной способности лёгких под влиянием пентоксифиллина согласуются с мнением американских клиницистов, рассматривающих этот препарат, как терапию выбора при саркоидозе (Baughman R.P. et al., 2001). Результаты работы и их сопоставление с данными литературы не позволяют сделать заключение, что какой либо из выбранных подходов к больным саркоидозом имел более сильное воздействие на болезнь в целом при длительном наблюдении. Положительная динамика параметров РКТ при саркоидозе далеко не всегда сопровождалась улучшением параметров дыхания. Это требует дальнейшего изучения эффективности существующих и разработки новых методик лечения саркоидоза. Справедливыми остаются положения международного соглашения по саркоидозу: ''Отношение к лечению этого заболевания пока не вполне определено. Наиболее важно то, что причина болезни остаётся неизвестной'' (Hunninghake G.W. et al., 1999).

Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Борисов С.Е., Соловьева И.П., Евфимьевский В.П., Купавцева Е.А., Богородская Е.М. Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания (пособие для фтизиатров и пульмонологов) // Пробл.туб. - 2003. - № 6. - С.51-64.
2. Визель А.А., Яушев М.Ф., Гурылёва М.Э. и др. О дифференциальной диагностике диссеминированного туберкулёза лёгких и саркоидоза // Казанский мед.ж. - 1993. - № 5. - С .350-353.
3. Гармаш Ю.Ю., Колосовская В.П. Выявление, заболеваемость, распространенность саркоидоза среди населения Москвы // Туберкулёз сегодня: Материалы VII российского съезда фтизиатров. - М.: Издательство БИНОМ, 2003. - С.342.
4. Евфимьевский В.П., Романов В.В., Нефедов В.Б. Клиническое применение результатов исследования механики дыхания у больных саркоидозом легких // Пробл.туб. - 1982. - № 4. - С. 38-40.
5. Baradzina H.L., Kotovich I.L., Taganovich A.D. et al. Influence of ambroxol for the phospholipid composition of surfactant in pulmonary sarcoidosis // Europ.Resp.J. - 2002. - Vol. 20. - Supplement 38. - Ref. P2338. - P.375s.
6. Baughman R.P., Ohmichi M., Lower E.E. Combination therapy for sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. - 2001. - Vol. 18. - № 2. - P.133-137.
7. Burgers J.A., Melissant C.F., Lammers J.-W.J. Severe progressive obstructive lung function in sarcoidosis // Eur.resp.J. - 1997. - Vol. 10. - Suppl.25. - Ref. № 1585. - P. 248s.
8. Fazzi P., Sbragia P., Solfanelli S. et al. Functional significance of the decreased attenuation sign on expiratory CT in pulmonary sarcoidosis : report of four cases // Chest. - 2001. - Vol. 119. - № 4. - P.1270-1274.
9. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. et al. Statement on sarcoidosis // Amer. J. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P.736-755.
10. Laohaburanakit P., Chan A. Obstructive sarcoidosis // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2003. - Vol. 25. - N 2. - P.115-130.
11. Miloskovic V.R., Vucinic V.M., Ignjatovic S.S. et al. Lung function at patients with sarcoidosis // Europ.Resp.J. - 2002. - Vol. 20. - Supplement 38. - Ref. P2744. - P. 232s.
12. Moller D.R. Treatment of sarcoidosis - from a basic science point of view // J. Intern. Med. - 2003. - Vol.253. - № 1. - P.31-40.
13. Paramothayan N.S., Jones P.W. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis // Cochrane Database Syst. Rev., 2000. - № 2. - Rev. CD001114.
14. Zugic V., Vucinic V., Ivanov J. The effect of prednisone treatment on lung function test parameters in patients with chronic sarcoidosis // Europ.Resp.J. - 2002. - Vol. 20. - Supplement 38. - Ref. P2748. - P. 433s.

Резюме

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ НА КЛИНИЧЕСКИЕ, ЛУЧЕВЫЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ У БОЛЬНЫХ ВНУТРИГРУДНЫМ САРКОИДОЗОМ
А.А. Визель, Л.В. Исламова, Н.Б. Амиров, Ф.А. Мингалеев, О.Г. Катаев,
В.П. Потанин, М.Э. Гурылёва, Г.Р. Насретдинова, Ф.М. Валитов

В период с 1999 по 2003 годы в динамике было обследовано 99 больных саркоидозом, которым проводилась различная терапия, согласно которой пациенты были ретроспективно разделены на подгруппы и проанализированы их клинические, лучевые (РКТ высокого разрешения) и функциональные данные. Работа по дизайну была простым сравнительным контролируемым нерандомизированным исследованием. Режимы ведения пациентов включали в себя преднизолон, будесонид, метотрексат, пентоксифиллин, витамин Е и наблюдение без лечения. В целом по всем обследованным и по каждой из групп имелась положительная динамика основных клинических, лучевых и функциональных показателей, за исключением симптома ''воздушной ловушки'' и МОС75. Исследование не позволило установить преимуществ в каком-либо из проводимых режимов лечения. Работа свидетельствует о необходимости поиска новых подходов к лечению саркоидоза.

Ключевые слова: саркоидоз, функция дыхания, лечение.