Визель А.А., Насретдинова Г.Р., Исламова Л.В., Визель Е.А. Оценка эффективности различных режимов лечения больных вновь выявленным саркоидозом в Республике Татарстан // Пробл. туб. - 2006. - № 4. - С. 19–23.

ПТ УДК 616.24–002.583

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ВНОВЬ ВЫЯВЛЕННЫМ САРКОИДОЗОМ В РЕСПУБЛИКЕ ТАТАРСТАН

А.А.ВИЗЕЛЬ, Г.Р.НАСРЕТДИНОВА, Л.В.ИСЛАМОВА, Е.А.ВИЗЕЛЬ

Кафедра фтизиопульмонологии (зав.каф. - проф. А.А.Визель) Казанского медицинского университета.
Межрегиональный клинико-диагностический центр (ген.директор - Р.Н.Хайруллин).

Саркоидоз является системным гранулёматозом неизвестной природы, протоколы лечения которого окончательно не разработаны. По мнению большинства исследователей применение системных глюкокортикостероидов (СКС) в течение 9 месяцев и более позволяет достичь ремиссии или улучшения (Хоменко А.Г. и др., 1999; Борисов С.Е. и др., 2003), а показанием для их применения служат прогрессирование лёгочного или внелёгочного процесса, или изначально полиорганные проявления заболевания (Baughman R.P. et al., 1998). Дискуссию вызывает вопрос об эффективности системных стероидов и вероятности спонтанной ремиссии.

Один из классиков учения о саркоидозе Свен Лёфгрен самопроизвольную регрессию при саркоидозе описывал в 80-92% наблюдений (Lofgren S., 1961). Другие исследователи отмечали, что саркоидоз может быть доброкачественным и в 70–80% случаев сопровождается спонтанной ремиссией. Кортикостероиды могут приводить к временной ремиссии гранулёматозных изменений, но не влияют на формирование фиброза. Их влияние на естественное течение болезни носит временный характер (Fanburg B.L., 1979). На основании наблюдения за 1520 больными с различными стадиями саркоидоза легких отечественные учёные сделали вывод о стойкости регрессии саркоидоза при спонтанном излечении (Бурова Н.Ю., Туганова В.Е., 1982). У больных с I-й стадией внутригрудного саркоидоза спонтанную регрессию отмечали в 52,5% случаев (Саницкая Л.Н. и др., 1988). В Японии спонтанная ремиссия была отмечена у 80–90% больных со стадией саркоидоза I–II (Sugie T. a.o., 1994). У больных с саркоидозом III стадии прогрессирование болезни в 40-50% случаев продолжалось несмотря на лечение кортикостероидами. Более того, если уже развился фиброз, эффективность кортикостероидов была минимальной (Hunninghake G.W. a.o., 1994). В США спонтанную ремиссию при саркоидозе констатировали более, чем в 60% случаев (Baughman R.P. a.o., 1998), а голландские исследователи - с частотой до 93,3% случаев (Drent M. a.o., 1999). Е.И.Шмелёв (2004) отмечал спонтанные ремиссии саркоидоза у 2/3 пациентов.

В связи с этими фактами представилось актуальным сопоставить результаты применения системных стероидов, лечения без применения гормонов и мониторирования без лечения при саркоидозе.

Материал и методы. Был проведён сплошной ретроспективный анализ ведения 832 больных саркоидозом - всех известных пациентов, которые находились на обследовании и лечении в противотуберкулезных и других лечебно-профилактических учреждениях Республики Татарстан за период с 1999 по 2002 год. Прежде всего было отмечено, что в первые 6 месяцев после установления диагноза саркоидоз лечение было назначено 642 пациентам (77,1%), тогда как 32,9% остались под активным наблюдением без лечения. Системные стероиды были назначены в 308 случаях (37%), лечение без использования системных гормональных препаратов - в 334 (40,1%) и 190 пациентов (22,8%) лечения изначально не получали.

Для оценки эффективности лечения и наблюдения была отобрана группа пациентов с продолжительностью заболевания до 2-х лет (n = 279), среди которых диагноз был гистологически подтверждён в 31,9% случаях. Средняя продолжительность заболевания составляла 1,10 + 0,03 года. Среди них у 1 больного была 0 стадия (0,4%), у 156 – I стадия (55,9%), у 108 – II стадия (38,7%), у 14 – III стадия (5,0%). Синдром Лёфгрена имел место у 38 пациентов (13,6%), а у 22 больных (7,9%) отмечались внелёгочные проявления саркоидоза.

Больные были подразделены на 3 группы: 1-я группа - 79 пациентов (28,3%), получавших системные глюкокортикостероиды; 2-я группа – 146 больных (52,3%), получавших лечение без СКС; 3-я группа – 54 пациента (19,3%), которые не получали медикаментозного лечения, но находились под наблюдением врача. Изменения оценивали на основании клинических проявлений заболевания, рентгенологической картины и клинического анализа крови.

Результаты. 79 пациентам был назначен системный глюкокортикостероид преднизолон в дозе 15 – 40 мг в сутки (средняя доза – 27,7 + 0,6 мг) в течение 18,4 + 1,3 недели, из них только 31 пациент (39,2%) получал СКС более 6 месяцев. В этой группе 22,8% были мужчины, 77,2% - женщины, средний возраст которых составлял 43,2 + 1,4 года. Среди них у 1 была 0 стадия (1,3%), у 36 – I стадия (45,6%), у 35 – II стадия (44,3%), у 14 – 7 стадия (8,9%). Синдром Лефгрена имел место у 11 пациентов (13,9%), а у 12 больных (15,2%) отмечались экстраторакальные проявления саркоидоза.

Сопоставление клинической картины до и после лечения преднизолоном представлено в таблице 1. Улучшение состояния после лечения преднизолоном отметили 63,3% больных саркоидозом, ухудшение – 5,1%, без изменений – 31,6%. Положительная рентгенологическая динамика была отмечена у 62 пациентов (78,5%) (из них только у 4 произошла полная нормализация рентгенологической картины, а у 5 было отмечено нарастание фибротических процессов), отрицательная динамика – у 2 (2,5%), без динамики – у 15 (19%).

Таблица 1. Показатели клинической картины и СОЭ больных саркоидозом до и после лечения преднизолоном (n = 79)

Функция внешнего дыхания в подгруппе принимавших преднизолон характеризовалась незначительным снижением ФЖЕЛ до 74,6 + 10,6 % от должных величин (д.в.), ОФВ1 - до 65,6 + 10,5 % д.в., МОС50 - 52,4 + 9,9 % д.в. и умеренным снижением МОС75 до 40,8 + 6,7 % д.в. Динамику параметров форсированного выдоха отражает таблица 2.

Таблица 2. Параметры кривой поток-объём форсированного выдоха у больных саркоидозом до и после лечения преднизолоном (М + m)

У 60 больных лечение было завершено (19 лечение продолжали и в анализ включены не были). При наблюдении за больными после лечения у 17 из них были отмечены рецидивы заболевания (28,3%). Полная нормализация клинико-рентгенологической картины произошло у 11 человек (18,3%).

Вторая группа состояла из 146 пациентов, которым не были назначены системные глюкокортикостероиды (цитостатики также не применяли). 140 пациентов (95,9%) получали витамин Е, средняя длительность приема которого составила 33,1 + 2,5 недели (от 1 месяца до 2 лет). Пентоксифиллин был применен у 70 больных (47,9%) саркоидозом в течение 23,0 + 2,2 недель (от 2 недель до года в дозе 200 мг 3 раза в сутки), побочные эффекты (тошнота, слабость, головокружение) наблюдались у 28 из них (40%), что иногда приводило к раннему прекращению приёма этого препарата. Тиосульфат был назначен 31 пациенту (21,2%), витамин С – 22 (15,1%), делагил – 12 (8,2%), этимизол – 9 (6,2%). Ингаляционные кортикостероиды (будесонид) получали 19 больных (13,1%), в течение 33,4 + 6,6 недель (от 2 месяцев до двух лет). Химиопрофилактика изониазидом и другими противотуберкулезными препаратами была проведена 12 пациентам (8,2%) в течение 4,5 + 0,5 недель.

Средний возраст пациентов этой группы составлял 41,2 + 0,9 года (от 17 до 74 лет), из них 71,9% женщины, 28,1% мужчины. Продолжительность заболевания была 1,10 + 0,05 года. I стадия отмечалась у 57,5% пациентов, II стадия – у 39,7%, III стадия – у 2,7%. У 16,4% больных отмечался синдром Лефгрена. Внелегочные проявления саркоидоза были диагностированы у 7 пациентов (4,8%).

Была сопоставлена клиническая картина до и после лечения без применения СКС и цитостатиков. Улучшение состояния после лечения отметили 55,5% больных саркоидозом, ухудшение – 3,4%, без изменений – 41,1%. Положительная рентгенологическая динамика была отмечена у 95 пациентов (65,1%) (из них у 43 произошла нормализация рентгенологической картины, а у 1 было отмечено нарастание фибротических процессов), отрицательная динамика – у 6 (4,1%), без динамики – у 46 (31,5%).

Таблица 3. Показатели клинической картины и СОЭ больных саркоидозом до и после лечения без применения преднизолона (n = 146)

В подгруппе больных, получавших то или иное лечение без системных глюкокортикостероидов (n=98), характеризовались нормальными исходными показателями функции внешнего дыхания. В динамике показателей функции внешнего дыхания был отмечен достоверный прирост показателей (см. табл. 4). В данной подгруппе больных имелась выраженная тенденция к увеличению DLco с 92,4 + 2,7% д.в. до 96,7 + 2,6% д.в. (р = 0,056).

Таблица 4. Параметры кривой поток-объём форсированного выдоха у больных саркоидозом до и после лечения без применения преднизолона (М + m)

При наблюдении за больными после лечения (лечение было завершено у 84 больных) у 6 из них были отмечены рецидивы заболевания (7,1%). Полная нормализация клинико-рентгенологической картины произошла у 38 человек (42,5%).

Было проанализировано 54 наблюдения без лечения в динамике на протяжении 1,10 + 0,08 года. Из них 74,1% составляли женщины, 25,9% мужчины, средний возраст составил 38,3 + 1,5 года. Синдром Лефгрена встретился у 3 пациентов (5,6%). У 66,7% больных отмечалась I стадия, у 27,8% - II стадия, у 5,6% - III стадия саркоидоза. У 3 пациентов (5,6%) этой группы отмечались экстраторакальные проявления саркоидоза.

В подгруппе больных не получавших лечения улучшение в клинической картине произошло у 29,6%, ухудшение – у 5,6%, без изменений – у 64,8%. При повторном обследовании было отмечено достоверное снижение количества больных с наличием клинических симптомов и ускоренной СОЭ (для мужчин > 10 мм/час, для женщин > 15 мм/час). Положительная рентгенологическая динамика наблюдалась у 32 пациентов (59,3%) (из них у 20 рентгенограмма органов грудной клетки была в норме), отрицательная динамика – у 4 (7,3%), без динамики – у 18 (33,4%).

Таблица 5. Показатели клинической картины и СОЭ больных саркоидозом в динамике без лечения (n = 146)

Исходные значения функции внешнего дыхания в подгруппе больных, не получавших лечение, были в пределах нормы. Прослеживалась общая тенденция к увеличению средних величин форсированного выдоха в динамике (ФЖЕЛ, ОФВ1, МОС25, МОС50, МОС75). Отмечался достоверный прирост показателей ФЖЕЛ, ОФВ1, МОС50 (p < 0,05). Сравнение показателей внешнего дыхания в данной подгруппе отражено в таблице 6.

Таблица 6 Параметры кривой поток-объём форсированного выдоха у больных саркоидозом в динамике без применения лекарственных средств (М + m)

У 6 больных была оценена диффузионная способность лёгких. Наблюдалась тенденция к снижению DLco от 106,8 + 7,0 до 95,2 + 14,0 (p > 0,05), хотя эти колебания были в пределах нормальных значений.

У 35,2% больных, не принимавших медикаментозное лечение, произошла полная нормализация клинико-рентгенологической картины. Рецидивы были отмечены у 2 пациентов (3,7%), прогрессирование заболевания – у 1 (1,9%).

Обсуждение.

Сопоставление динамики клинической картины и частоты рецидивов в трёх изученных подгруппах больных саркоидозом представлено на рисунке 1.

Рис. 1. Динамика клинической картины и частота рецидивов (%%) у больных получавших системные кортикостероиды (СКС), получавших альтернативное лечение и не получавших лечение.

Клиническое улучшение происходило достоверно чаще при назначении как стероидной, так и не стероидной терапии в сравнении с нелеченными пациентами. Однако частота случаев ухудшения не различалась. Среди не получавших лечение наиболее часто клиническая динамика отсутствовала. Длительность применения СКС часто была явно недостаточной, что могло быть причиной рецидивов в 28,3% случаев, тогда как в подгруппе, леченной без иммуносупрессоров - только в 7,1%, а среди не леченных - в 3,7%. Сотрудниками РМАПО МЗ РФ, ЦКБ МПС РФ (Москва) при изучении результатов лечения 2840 больных саркоидозом органов дыхания реактивацию процесса отмечали у 16,3% больных, которые получали СКС в течение 4 месяцев и менее (Дауров Б.И., 2002). В то же время среди получавших преднизолон 45,6% составили пациенты только с внутригрудной лимфаденопатией. Не соответствовало международным представлениям и более высокая частота синдрома Лёфгрена среди леченных СКС (13,9%) и не леченных (5,6%). Химиопрофилактика изониазидом проводилась даже в подгруппе, где системные стероиды не применяли и реакция на туберкулин была отрицательной (8,2%), что трудно признать рациональным при нынешнем росте резистентности микобактерий туберкулёза.

Частоту изменений на рентгенограммах органов грудной клетки отражает рисунок 2.

Рис. 2. Динамика лучевой картины (%%) у больных получавших системные кортикостероиды (СКС), получавших альтернативное лечение и не получавших лечение.

Наилучшая динамика лучевой картины была отмечена при лечении системными кортикостероидами, однако частота случаев усиления рентгенологических изменений при стероидной (2,5%) и альтернативной терапии (3,4%) не различалась, а при отсутствии лечения составляли только 7,5% (p > 0,1 относительно леченных СКС).

При анализе динамики СОЭ только лечение преднизолоном приводило к нормализации этого показателя, тогда как при лечении без подавления иммунитета и активном наблюдении имелась лишь тенденция к снижению этого показателя. Средние значения параметров внешнего дыхания у всех больных с момента выявления имели тенденцию к улучшению.

Представленный анализ свидетельствовал о необходимости более аргументированного подхода к первому назначению системных глюкокортикоидов, поскольку частота прогрессирования процесса у леченных с использованием гормона, без использования гормона и при активном наблюдении не различались, тогда как частота рецидивов была наибольшей после применения преднизолона. Это позволяет сузить показания к применению преднизолона при саркоидоза только прогрессирующим течением или угрожающими внелёгочными проявлениями заболевания (сердце, нервная система, глаза), расширив показания к активному наблюдению по месту жительства, что созвучно мнению американских коллег (Baughman R.P. et al., 1998). Отсутствие динамики после первичного выявления не следует рассматривать, как показание к активной терапии, поскольку влияние преднизолона на отдалённый прогноз трудно предсказуемо. Чувствительность к глюкокортикоидам может зависеть от концентрации глюкокортикоидных рецепторов (GR), которая широко варьирует у разных людей, а успех гормональной терапии может быть связан с экспрессией GR-альфа (Pujols L. et al., 2004). Сопоставимая эффективность альтернативного лечения, в том числе с использованием пентоксифиллина, свидетельствовала в пользу целесообразности дальнейшего исследования средств, влияющих на фактор некроза опухолей-альфа (Визель А.А. и др., 2003).

Лечение саркоидоза представляет собой на сегодня строго индивидуализированный процесс, цель которого - нанести наименьший вред пациенту и предупредить угрожающие жизни осложнения. Говорить о том, что современные представления о саркоидозе позволяют рекомендовать лечебные подходы, основанные на принципах доказательной медицины пока преждевременно. Необходимы дальнейшие исследования леченных и не леченных больных саркоидозом в течение 5 лет и более. Целесообразна организация мультицентрового ретроспективного анализа гистологически подтверждённых случаев в Российской Федерации для создания первых отечественных клинических рекомендаций, основанных на консенсусе специалистов в стране, а также создание национального регистра этой группы больных в связи с изменившимися условиями их наблюдения.

Выводы

1. При краткосрочном (до 2-х лет) наблюдении больных вновь выявленным саркоидозом не было получено убедительных данных за целесообразность раннего назначения преднизолона у большей части пациентов. Преднизолон оказывал достоверное влияние на клинические проявления, лабораторные показатели и лучевую картину у больных саркоидозом, но в то же время давал достоверно более частые (28,3%) рецидивы, в сравнении с альтернативным лечением и активным наблюдением.

2. Было установлено, что среди леченных преднизолоном, другими препаратами и не леченных больных не было достоверных различий в частоте случаев ухудшения рентгенологической картины в течение 2-х лет.

3. У больных со стабильным течением саркоидоза целесообразно придерживаться тактики активного наблюдения за больными саркоидоза, ограничив показания к назначению преднизолона явно прогрессирующим течением или угрожающими внелёгочными проявлениями заболевания (сердце, нервная система, глаза).

ЛИТЕРАТУРА

1. Борисов С.Е., Соловьева И.П., Ефимьевский В.П., Купавцева Е.А., Богородская Е.М. Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания (пособие для фтизиатров и пульмонологов) // Пробл.туб. - 2003. - № 6. - С.51–64.
2. Бурова Н.Ю., Туганова В.Е. Отдаленные результаты лечения больных саркоидозом органов дыхания // Пробл.туб. - 1982. - № 4. ( С.46–49.
3. Визель А.А., Гурылева М.Э., Визель Е.А., Насретдинова Г.Р. Значение фактора некроза опухолей в патогенезе и лечении саркоидоза // Клин.мед. - 2003. - № 9. - С.4–7.
4. Дауров Б.И. Проблема реактивации саркоидоза и возможности её решения. - Автореф. дис... док. мед.наук. - Москва, 2004. - 48 с.
5. Саницкая Л.Н., Зубков А.А., Адамович В.Н. Особенности клиники и течения саркоидоза 1 стадии // В сб. Дифференциальная диагностика саркоидоза и туберкулеза легких. Под ред. В.Н.Адамовича. – М., 1998. – С.52-58.
6. Хоменко А.Г., Ерохин В.В., Филиппов В.П. и др. Саркоидоз как системный гранулематоз. - М.:Медицина, 1999. - 39 с.
7. Шмелев Е.И. Саркоидоз // Атмосфера: Пульмонологи и аллергология. - 2004. - № 2 (13). - С. 3–10.
8. Baughman R.P., Sharma O.P., Lynch J.P. 3rd. Sarcoidosis: is therapy effective? // Semin. Respir. Infect. - 1998. - Vol.13. - N 3. - P. 255–273.
9. Drent M., Jacobs J.A., de Vries J. et al. Does the cellular bronchoalveolar lavage fluid profile reflect the severity of sarcoidosis? // Eur.Respir.J. - 1999. - Vol.13. - N 6. - P.1338–1344.
10. Fanburg B.L. Drug therapy reviews: treatment of sarcoidosis // Amer. J. Hosp. Pharm. - 1979. - Vol. 36. - N 3. - P. 351–354.
11. Hunninghake G.W., Gilbert S., Pueringer R. et al. Outcome of the treatment of sarcoidosis // Amer.J.Respir.Crit.Care.Med. - 1994. - Vol.149. - N 4, Pt.1. - P.893–898.
12. Lofgren S. The concept of sarcoidosis // Amer.Rev.Resp.Dis. - 1961. - Vol.84. - P. 17-19.
13. Pujols L., Xaubet A., Ramirez J. et al. Expression of glucocorticoid receptors alpha and beta in steroid sensitive and steroid insensitive interstitial lung diseases // Thorax. - 2004. - Vol. 59. - N 8. - P.687–693.
14. Sugie T., Hashimoto N., Iwai K. Clinical and autopsy studies on prognosis of sarcoidosis // Nippon Rinsho. - 1994. - Vol. 52. - N 6. - P.1567–1570.

РЕЗЮМЕ

А.А.Визель, Г.Р.Насретдинова, Л.В.Исламова, Е.А.Визель

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ВНОВЬ ВЫЯВЛЕННЫМ САРКОИДОЗОМ В РЕСПУБЛИКЕ ТАТАРСТАН

Среди 832 больных саркоидозом, зарегистрированных в Республике Татарстан за период с 1999 по 2002 годы было проанализировано течение заболевания у 279 пациентов с продолжительностью заболевания до 2-х лет. Больные были подразделены на 3 группы: 1-я группа - 79 пациентов (28,3%), получавших системные глюкокортикостероиды; 2-я группа – 146 больных (52,3%), получавших лечение без СКС; 3-я группа – 54 пациента (19,3%), которые не получали медикаментозного лечения, но находились под наблюдением врача. Не было получено убедительных данных за целесообразность раннего назначения преднизолона у большей части пациентов. Преднизолон оказывал достоверное влияние на клинические проявления, лабораторные показатели и лучевую картину у больных саркоидозом, но более часто (28,3%) приводил к рецидивам, в сравнении с альтернативным лечением и активным наблюдением. Было установлено, что среди леченных преднизолоном, другими препаратами и не леченных больных не было достоверных различий в частоте случаев ухудшения рентгенологической картины в течение 2-х лет. У больных со стабильным течением саркоидоза целесообразно придерживаться тактики активного наблюдения за больными саркоидоза, ограничив показания к назначению преднизолона явно прогрессирующим течением или угрожающими внелёгочными проявлениями заболевания (сердце, нервная система, глаза).