А.А.Визель Саркоидоз: обзор работ последних лет // Пульмонология. - 2009. - № 1. - С. 83-89.
ГОУ ВПО «Казанский медицинский университет Росздрава», г.Казань
Саркоидоз - мультисистемное гранулёматозное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся накоплением во многих органах активированных Т–лимфоцитов (CD4+) и макрофагов и образованием в них эпителиоидноклеточных неказеифицирующих гранулём, нарушением нормальной архитектуры пораженного органа или органов, лечение которого до конца не обосновано.
В международной классификации болезней десятого пересмотра саркоидоз представлен следующим образом:
МКБ-10 Класс III. Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм.
D86 Саркоидоз
D86.0 Саркоидоз лёгких
D86.1 Саркоидоз лимфатических узлов.
D86.2 Саркоидоз легких с саркоидозом лимфатических узлов
D86.3 Саркоидоз кожи
D86.8 Саркоидоз других уточнённых и комбинированных локализаций
Иридоциклит при саркоидозе +(H22.1*)
Множественные параличи черепных нервов при саркоидозе
+(G53.2*)
Саркоидная (ый):
– атртропатия +(M14.8*)
– миокардит +(I41.8*)
– миозит +(M63.3*)
D86.9 Саркоидоз неуточнённый.
В реальной международной клинической практике врачи чаще всего действуют в соответствии международным соглашением по саркоидозу 1999 года [1]. В 2005 году Европейское респираторное общество (ERS) выпустило монографию «Sarcoidosis» [2], которая доступна для скачивания всем членам ERS. Книга очень сбалансированная, и, равно как и соглашение, носит характер обзора с острожными рекомендациями. Для русскоговорящих врачей уже много лет функционирует сайт www.sarcoidosis.by.ru, где Александр Белоусов самоотверженно переводит и размещает публикации по саркоидозу. Там доступна и наша монография в полном текстовом режиме [3]. Современную точку зрения фтизиопульмонологической школы мы находим в пособии для фтизиатров и пульмонологов, подготовленном С.Е.Борисовым и соавторами [4]. Руководством к действию для врачей может быть публикация Е.И.Шмелёва [5], возглавляющего отдел гранулёматозов Центрального НИИ туберкулёза РАМН.
Однако ничто не стоит на месте. Вопросы этиологии и лечения саркоидоза остаются открытыми. Исследования, описания клинических случаев, разработка новых и усовершенстовование старых методов лечения являются предметом многих публикаций последних лет. В декабре 2008 года национальная медицинская библиотека США насчитывала 20659 источников по саркоидозу, из которых 1903 работы были опубликованы в 2008 году. Последний конгресс Европейского Респираторного общества, прошедший в октябре 2008 года в Берлине, содержит 107 тезисов, посвящённых проблемам саркоидоза.
При обращении к сайту, отражающему информацию по проводимым клиническим исследованиям (www.ClinicalTrials.gov), находим 49 рандомизированных контролируемых клинических исследований, среди которых в 21 продолжался набор пациентов. Тематика исследований была весьма разнообразной, например, «Атровастатин в лечении саркоидоза», «патчи с никотином при саркоидозе», «абатацепт при саркоидозе», а также изучение роли генетических факторов.
Постоянно обсуждаемой темой остаётся потенциальная связь саркоидоза и туберкулёза. Оценка уровня высвобожденного интерферона-гамма (IGRA) может применяться при саркоидозе при оценке значимости M.tuberculosis как инфекционного фактора и при дифференциальной диагностике между саркоидозом и туберкулёзом. В Греции 12 больным саркоидозом были проведены туберкулиновые пробы и тест IGRA (Quantiferon-TB Gold). Положительный ответ на туберкулин был получен у 3 из 12 больных. Однако в одном случае (папула 10 мм) был семейный контакт с больным туберкулёзом, а в другом (папула 25 мм) на рентгенограмме были признаки перенесенного ранее туберкулёза (рубцовые изменения на верхушке) в сочетании с признаками саркоидоза (двусторонняя лимфаденопатия корней лёгких). У третьего больного папула составила 7 мм. У первых двух пациентов IGRA был положительным, а у третьего - отрицательным. IGRA был отрицательным у 9 остальных больных, включая 2 контактных по туберкулёзу, но туберкулинотрицательных. Авторы сделали следующие выводы. IGRA показал высокую специфичность, поскольку был отрицательным у всех 9 больных саркоидозом с отрицательной туберкулиновой пробой. Авторы заключили, что IGRA указывает на отсутствие связи между микобактерией туберкулёза и саркоидозом и может быть дополнительным критерием дифференциальной диагностики [6].
Многие публикации посвящены оценке значимости ферментов и маркёров при саркоидозе. Триптаза - фермент, вырабатываемый активированными тучными клетками, считающийся маркёром их активации - стал предметом отдельного исследования. Итальянские исследователи установили достоверное повышение его концентрации в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) на периферическом и альвеолярном уровне одновременно с увеличением количества тучных клеток у больных саркоидозом в сравнении со здоровыми. Исследование подтвердило гипотезу о возможности вовлечения тучных клеток в иммунопатогенез саркоидоза [7]. Изучение хитотриозидазы показало значимость её уровня в сыворотке крови, как маркёра активности саркоидоза. Хитотриозидаза в избытке образуется макрофагами жиросодержащих тканей. Повышенный уровень этого фермента обнаруживается в сыворотке крови пациентов, страдающих саркоидозом, талассемией, висцеральным лейшманиозом. Этот энзим обладает эндохитиназной активностью и играет роль в защите против хитинсодержащих патогенов [8].
Гамма-интерферон (IFN-gamma)-индуцируемый протеин 10 (IP-10/CXCL10) и монокин, идуцированный IFN-gamma, альвеолярных макрофагов ЖБАЛ были повышены при саркоидозе и экзогенном аллергическом альвеолите, но не при идиопатическом фиброзирующем альвеолите. Высказано мнение о том, что они тормозят развитие фиброза [9].
Хемокины играют ключевую роль в перемещении клеток воспаления в лёгкие при саркоидозе, воспалительной болезни опосредованной Th1 клетками, характеризующейся CD4+ лимфоцитарным альвеолитом. Исследователи из США использовали количественный метод RT-PCR для одновременной оценки mРНК экспрессии 9 хемокинов (CCL2, CCL5, CCL15, CCL19, CCL22, CCL24, CXCL9, CXCL10, CXCL11) и двух других молекул хемоаттрактантов (остеопонтина и хемерина) в клетках ЖБАЛ 61 больного саркоидозом и у 17 здоровых людей. Исследование показало, что в клетках ЖБАЛ больных саркоидозом был выше уровень экспрессии mРНК CCL5 (p=0.0001), CXCL9 (p=0.001) и CXCL10 (p=0.0001) в сравнении со здоровыми. Клетки, полученные от больных острым саркоидозом имели меньший уровень экспрессии mРНК всех хемокинов, чем от больных хроническим саркоидозом, у которых она была повышена (p<0.05). CCL2 mРНК экспрессия была выше у больных с более распространенной болезни, согласно рентгенографии лёгких (при сравнении стадии I со стадиями II и III). mРНК экспрессии хемерина и остеопонтина не были повышены как в группе в целом, так и по стадиям [10]. Фиколины - вещества близкие к лектинам – белкам, способным высокоспецифично связывать сахара и распознавать некоторые бактерии. Уровень фиколина-3 достоверно был понижен в сыворотке крови больных саркоидозом в сравнении со здоровыми, что указывало на участие этих веществ в патогенезе саркоидоза [11].
Саркоидоз - системный гранулёматоз, при котором генетические факторы могут играть важную роль в предрасположенности и течении. В Польше было проведено исследование функции полиморфизма генов фактора некроза опухоли (TNF) у 135 больных саркоидозом: возможной ассоциации между полиморфизмом, восприимчивостью к болезни и её прогнозом. Было установлено, что аллель TNF-A2 способна защищать от тяжёлого течения саркоидоза, тогда как TNF-B1 - способствовала увеличению риска развития саркоидоза [12].
Рецепторы врождённой невосприимчивости (иммунитета) колоколоподобные рецепторы 5 (Toll-like receptor, TLR 5) распознают флаггелин и вероятно важны в иммунном ответе против бактерий. На основании сравнения синдрома Лёфгрена с «фиброзным саркоидозом» сделан вывод, что полиморфизм TLR-5 может способствовать развитию фиброза при саркоидозе [13].
Пульмонологи из Румынии обследовали 92 больных саркоидозом и сопоставили данные функции внешнего дыхани (ФВД) с клеточным профилем ЖБАЛ. Отношение CD4/CD8 у больных с обструктивным паттерном было достоверно выше, чем при нормальном или рестриктивном паттерне. Неожиданным был тот факт, что количество не куривших пациентов было выше среди лиц с обструктивными нарушениями в сравнениями с нормальным и рестриктивным паттернами. Это свидетельствовало о том, что обструкция при саркоидозе не связана с фактором курения. Авторы заключили, что тип нарушений ФВД отчасти отражает цитологический профиль ЖБАЛ [14].
В Сербии было обследовано 134 больных с гистологически подтверждённым саркоидозом, качество жизни которых оценивали оценивали с помощью вопросников «Life Events Scale» (LES); «Holmes & Rahe Social Readjustment Rating Scale», «Center for Epidemiological Studies-Depression Scale» (CES-D). Было сделано заключение, что саркоидоз – болезнь, связанная со стрессом и вызывающая стресс. При хроническом саркоидозе у женщин доминирует эмоциональная неудовлетворённость [15]. Как и при других заболеваниях, больные саркоидозом создают собственные стратегии преодоления болезни. В Абердине был проведён перекрёстный почтовый опрос 129 больных саркоидозом в Северо-Восточной Шотландии, в котором были использованы вопросники COPE, CRO (Chronic Respiratory Questionnaire), SF-36 (Medical Outcomes Short Form) и специфический вопросник по саркоидозу SHQ (Sarcoidosis Health Questionnaire). 69 больных прислали ответы (средний возраст 55 лет (SD 10), мужчин было 10). Наиболее типичнымы типами преодоления болезни были следующие: обращение к религии - 12%, активное преодоление - 11%, положительная реинтепретация и рост - 11%, планирование - 10%. У тех же больных была изучена связь между восприятием болезни и качеством жизни, связанным со здоровьем (КЖСЗ). Среди больных, воспринимающих свою болезнь, как более серьёзную, длительную и рецидивирующую была тенденция к низкому КЖСЗ, как это ранее было установлено при других хронических болезнях [16, 17].
Среди клинических наблюдений, обсуждавшихся на Конгрессе ERS в Берлине, можно отметить описание 7 случаев саркоидоза плевры. Во всех случаях диагноз был гистологически подтвержден при видеторакоскопической операции или при торакотомии. Авторы подчеркнули, что поражение плевры при саркоидозе встречается очень редко. Представленные результаты соответствовали литературным данным - 3%. В проведённом исследовании не было случаев спонтанной ремиссии. Реакция на СКС была очень хорошей, гормон был очень эффективен [18].
Одновременное наличие саркоидоза и рака лёгких у одного больного может вести к определённым проблемам при определении стадий. Исследователи из Турции наблюдали двух пациентов. У первого было образование слева около корня лёгкого, двустороннее увеличение лимфатических узлов средостения и корней лёгких. При биопсии во время бронхоскопии была выявлена не-мелкоклеточная карцинома лёгких (NSCLC). В лимфатических узлах средостения, взятых при медиастиноскопии, были выявлены изменения, характерные для саркоидоза. Был проведена левая верхняя лобэктомия и иссечение лимфатических узлов средостения, причём во всех лимфоузлах были только гранулёматозные изменения (T2N0M0). У второго были два узла в лёгких и множество увеличенных лимфатических узлов средостения. Биопсия лимфатических узлов лестничной мышцы выявила саркоидоз. Были назначены системные ГКС. Спустя 7 месяцев лимфатические узлы уменьшились, тогда как узел в правом лёгком увеличился. Трансторакальная игольная биопсия выявила не-мелкоклеточную карциному лёгких (NSCLC). Злокачественная инфильтрация встречалась во всех образцах лимфатических узлов, полученных при торакотомии (T2N2M0). Эти два случая очень сходны в клиническом отношении, но в первом случае в лимфатических узлах не было злокачественных клеток, а во втором - они были [19].
Редкими являются публикации педиатров. В Дании в течение 1979-1994 годов было выявлено 46 детей (моложе 16 лет) этнических датчан, 24 мальчика. 36 (78%) детей полностью выздоровели; у 30 (65%) была полная клиническая регрессия с медианой в 0,7 года (0,6-5,9 года) от начала болезни; 2 из 46 (4%) выздоровели с поражением органов (односторонняя потеря зрения, изменения на рентгенограммах); у 5 (11%) сохранялась активная хроническая болезнь с полиорганным поражением и нарушением функции лёгких. Три пациента (7%) умерли вследствие саркоидоза ЦНС и острой миелоидной лейкемии, вызванной вероятно цитостатиками. Erythema nodosum сопровождалась хорошим прогнозом, а поражение ЦНС - плохим [20].
Вопрос о ведении больных с «диффузными паренхиматозными лёгочными болезнями» (ДПЛБ, к которым авторы статьи отнесли и саркоидоз) был изучен в Англии. Члены Британского Торакального общества сделали рассылку вопросников с тремя типичными клиническими случаями. При рецидивирующем лёгочном саркоидозе у женщины с множественными сопутствующими заболеваниями, половина респондентов предложили лечение различными иммуносупрессорами, тогда как другая половина предложила просто наблюдение. 42% рекомендовали 57-летней пациентке при вновь выявленном ДПЛБ хирургическую лёгочную биопсию, тогда как столько же ее не рекомендовали. 80% рекомендовали ей трансплантацию, но 20% - не рекомендовали. 50% консультантов из районных больниц общего профиля выбрали хирургическую биопсию, тогда как в кардио-торакальных центрах - только 24%. Пожилому мужчине, компьютерная томограмма которого соответствовала обычной интерстициальной пневмонии, 3/4 экспертов предложили наблюдение, а 1/4 рекомендовала иммунодепрессанты; 11% рекомендовали хирургическую биопсию. 14% ответивших английских пульмонологов отметили в своих ответах, что у них не было доступа к рентгенологам, со специализацией в торакальной рентгенологии. Авторы статьи заключили, что в Великобритании отсутствует консенсус в лечении ДПЛБ. Это вероятно отражало отсутствие доказательств, отсутствие ресурсов и недостаточность во внедрении существующих руководств [21].
Лечение саркоидоза за последние годы имеет тенденцию к расширению спектра терапевтических подходов. Этому способствуют как оригинальные работы, так и метаанализ исследований, посвящённых применению системных глюкокортикостероидов (СГКС). Согласно Кохрейновской базе данных (Cohranе Database) на 2008 год опубликовано лишь 12 хорошо организованных, контролируемых и рандомизированных исследований, посвящённых оценке СГКС при саркоидозе. Как это ни странно, но при оценке состояния больных спустя 2 года наблюдения контролируемые исследования часто свидетельствуют о небольших преимуществах в сравнении с плацебо (при исключении больных, которые постоянно находятся на лечении с далеко зашедшем заболеванием).
Пульмонологи из Бухареста (Румыния) провели оценку состояния 125 больных саркоидозом, получавших СГКС, и связи между хроническим саркоидозом и клиническими, функциональными, цитологическими параметрами на момент диагностики. Спустя 2 года 27 больных (22%) имели полную ремиссию саркоидоза (клиническую, рентгенологическую и функциональную), у 98 ремиссия была частичной или состояние было стабильным, а у 9 произошло ухудшение при снижении дозы ГКС. Авторы сделали вывод о том, что спустя 2 года после выявления саркоидоза только у одной пятой больных получавших СГКС наступила полная ремиссия. Больные с хроническим саркоидозом имели изначально более тяжёлые клинические, функциональные и цитологические проявления болезни на момент диагностики [22].
Руководства по лечению саркоидоза встречаются не часто, но в 2007 году был опубликован такой гайдлайн по применению ГКС, разработанный в Великобритании, на основании анализа 31 публикации последних лет. Приведём основные положения этого документа.
Какие больные нуждаются в лечении и когда начинать лечение? Сформировалось единое мнение о том, что оральные стероиды следует применять только при тяжёлых, персистирующих или прогрессирующих, или угрожающих лёгочных симптомах, или при снижении ФВД в динамике. Тяжёлыми симптомами считаются те, которые нарушают повседневную активность пациента, такую как выполнение своей работы или уход за малыми детьми. В Великобритании принято мониторирование функции лёгких на основании ЖЕЛ и диффузионной способности лёгких в течение 6 месяцев прежде чем сделать заключение о прогрессировании саркоидоза. Не существует точных критериев, когда начинать лечение, но большинство работ указывают на снижение ЖЕЛ за этот период на 10-15% и/или диффузионной способности на 20% и более. Сформировалось общее согласие относительно того, что ни системные, ни ингаляционные стероиды не следует назначать, если у больного нет симптомов и нет нарушений функции какого-либо из поражённых органов.
Доза преднизолона. Согласно соглашению и рекомендаций ERS/ATS/WASOG рекомендуется начинать с 20-40 мг в сутки; Британское торакальное общество (BTS) рекомендует несколько большие дозы - 0,5 мкг/кг в сутки.
Длительность лечения. Эксперты ERS/ATS/WASOG рекомендуют первое контрольное исследование после начала лечения через 1-3 месяца, а в руководстве Британского торакального общества указано - не ранее, чем через 4 недели. Существует единство мнения в том, что при получении положительного эффекта следует постепенно снижать дозу до уровня поддерживающей: 5-10 мг в сутки согласно ERS/ATS/WASOG и 5-15 мг - согласно BTS. Последующее снижение возможно только через несколько месяцев. Эксперты ERS/ATS/WASOG рекомендуют проводить курс гормональной терапии не менее 1 года.
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Документы ERS/ATS/WASOG указывают на то, что ИГКС могут быть полезны при поражении лёгких. Эксперты BTS не рекомендуют применение ИГКС в качестве стартовой терапии у больных с клиническими проявлениями, но будесонид можно рассматривать в качестве поддерживающей терапии у больных с исходной положительной реакцией на лечение СКС.
Мониторирование побочных реакций. Возможность развития серьёзных побочных реакций при применении СКС хорошо известна; подходы к ним едины при применении гормонов в связи с разными состояниями. Следует придерживаться национальных, основанных на доказательствах, руководствах по предупреждению развития остеопороза. Однако врачи могут избегать назначений препаратов кальция и витамина D, пока они следят за уровнем кальция в крови и моче. Конкретные дозы препаратов Са и витамина D следует затем адаптировать до безопасных на основании этих анализов. В связи с применением бифосфонатов, врачи должны быть насторожены в отношении некроза нижней челюсти; следует изначальное рекомендовать пациентам пройти превентивный осмотр, лечение или протезирование у стоматологов; во время применения СКС следует избегать инвазивных стоматологических процедур в связи с высоким риском попадания инфекции. Кроме того, саркоидозом часто страдают женщины молодого детородного возраста, а производители бифософонатов не рекомендуют их применение при беременности, либо разъясняют пациенткам риск нежелательной беременности [23].
Эксперты международного уровня, создавшие «стейтмент» и определяющие во многом подходы к терапии саркоидоза, в своей недавней публикации сообщили следующее. Не все больные, страдающие саркоидозом, требуют лечения. Тех, кто нуждается в лечении, могут быть разделены на три обширные и лишь частично перекрывающие друг друга группы: острый, хронический и рефрактерный саркоидоз. Хотя СГКС остаются препаратами, с которых начинают лечение большинства больных, которым показана терапия, установлен ряд альтернативных подходов к лечению, которые эффективны во многих случаях. Наиболее часто применяемым цитостатиком является метотрексат, хотя азатиоприн и лефлуномид также показали свою эффективность. Антитела к фактору некроза опухолей - инфликсимаб - показали свою эффективность при лечении рефрактерного саркоидоза. Все эти препараты определяют современную стратегию лечения саркоидоза в различных его аспектах [24].
Для разработки локальных пособий для врачей по ведению больных саркоидозом можно рекомендовать недавно опубликованные практические аспекты диагностики и лечения этого заболевания. В этой публикации хорошо проработан вопрос дифференциальной диагностики с туберкулёзом (что важно для России), а также отмечено, что всем больным саркоидозом IV стадии следует проводить лечение СГКС в течение не менее 8 недель с последующей лучевой оценкой результата, и только после этого делать заключение о наличии необратимых фиброзных изменений [25].
Наиболее сложен и драматичен подход к лечению пациентов с уже сформировавшимся лёгочным фиброзом - конечным исходом многих гетерогенных групп лёгочных заболеваний, объединённых в одну группу диффузных паренхиматозных лёгочных болезней (ДПЛБ). По мнению немецких исследователей ДПЛБ могут быть разделены две группы – те, которые опосредованы изначально воспалительным процессом (например, саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит) и те, которые опосредованы повреждением эпителия (идиопатический лёгочный фиброз). Стероиды и иммуносупрессоры играют свою роль в лечении первой группы заболеваний, хотя их влияние на долгосрочный исход не вполне ясно. В противоположность этому, стероиды и иммуносупрессоры редко помогают в последней группе заболеваний. Новые терапевтические стратегии лечении лёгочного фиброза находятся в состоянии предклинческой и клинической оценки, и включают в себя антиоксиданты, и агенты, которые блокируют альвеолярную коагуляцию или различных факторов роста [26].
Акцент на изучении антиоксидантов при саркоидозе сделали учёные из Республики Беларусь. В исследование было включено 64 вновь выявленных больных с подтверждённым биопсией активным саркоидозом, которые получали стандартное лечение стероидами (преднизолон 30 мг/день) и дополнительное лечение эссенциальными фосфолипидами (Эссенциале Форте N) в дозе 600 мг 3 раза в день в течение 2-3 месяцев. Контрольная группа (II стадия -14, III - 6) получала только преднизолон в той же дозе. После лечения больных первой группы количество продуктов перекисного окисления липидов стало достоверно ниже, а в контрольной группе не изменилось. Уровни альфа-токоферола и ретинола увеличились гораздо больше в первой группе. Они отметили, что эссенциальные фосфолипиды способствуют нормализации фосфолипидной составляющей сурфактанта в эксперименте и обладают определёнными антиоксидантными свойствами. Нормализация показателей оксидативного стресса сопровождалась клиническим и рентгенологическим улучшением [27]. Группа из 18 больных активным саркоидозом при поступлении и через 1 месяц лечения, включавшего амброксол. Контрольную группу составили 8 здоровых лиц. Мононуклеары периферической крови у больных саркоидозом имели достоверно сниженную способность образовывать радикалы кислорода при стимуляции латексом и фитогемагглютинином. Альвеолярные макрофаги не вырабатывали радикалов или продуцировали их значительно слабее, чем в контрольной группе. Улучшение клеточной кислород-активирующей функции сопровождалось клиническими признаками снижения активности саркоидоза. Добавление амброксола к суспензии клеток угнетало спонтанную люминол-зависимую хемолюминесценцию, и приводило к смещению кинетической кривой. Авторы сделали заключение о том, что амброксол не только очищает от радикалов кислорода, но оказывает также модулирующий эффект на иммунные клетки, что приводит к восстановлению клеточной активности [28].
Применение химерических антител против фактора некроза опухолей (TNF-alpha) при саркоидозе изучено во многих странах, однако польза от его длительного применения не была доказана. В Швейцарии был проведён ретроспективный анализ всех случаев применения инфликсимаба при хроническом резистентном к стероидам саркоидозе и/или внелёгочном саркоидозе между 2003 и 2007 годами. До и после лечения оценивали ФВД, 6-MWD, сердечно-лёгочный тест с нагрузкой, рентгенограммы и индекс повреждения. Поскольку саркоидоз является гетерогенным заболеванием, то в каждом случае цели лечения были индивидуализированы. Инфликсимаб получали 27 больных, 11 (41%) с преимущественно лёгочным поражением, 16 (59%) с преимущественно внелёгочным поражением. Средняя продолжительность лечения была 14 (от 2 до 59) месяцев. В 2 случаях (7%) лечение было прекращено вследствие развития побочной реакции. У 2 из 11 (18%) больных с саркоидозом лёгких был прирост ФЖЕЛ более, чем на 10%, у 7 (64%) были колебания от динамики от 0 до 10% и у 2 (18%) ФЖЕЛ снижалась. Среди 15 больных с преимущественно внелёгочным саркоидозом у 6 (40%) наступили полная ремиссия, 6 (40%) - частичная ремиссия и 3 (20%) ответа на лечение не было. У 21 из 26 (81%) имела место польза от лечения инфликсимабом. Был сделан вывод о том, что инфиликсимаб высокоэффективен у больных с стероидрезистентным саркоидозом при оценке результата по индивидуализированной цели лечения. Препарат был более эффективным при преимущественно внелёгочном саркоидозе [29]. Следует заметить, что применение инфликсимаба в России, где распространённость туберкулёза и инфицированность микобактерией взрослого населения велики, требует особой осторожности.
Среди альтернативных методов лечения на Конгрессе ERS в Берлине было представлено исследование макролида. Шотландские исследователи оценили влияние азитромицина на больных лёгочным саркоидозом. 16 из 49 больных лёгочным саркоидозом получали азитромицин (500 мг 3 раза в неделю 6 месяцев). 8 (50%) отметили улучшение состояния при лечении азитромицином, 4 (25%) не отметили изменения и 4 (25%) не могли сказать однозначно. Побочные эффекты были у 4 больных (у 2 - диарея, у 2 - сыпь, в 1 случае - предобморочное состояние). Интересно, что улучшение симптомов было более частым при наличии сопутствующей бронхиальной астмы (80%). Сопутствующая стероидная терапия не влияла на динамику симптомов. Среди получавших азитромицин не было изменений ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ спустя 6 месяцев. Исследование показало, что лечение макролидом может положительно влиять на кашель и одышку у больных лёгочным саркоидозом вне зависимости от проведения гормонального лечения. Симптоматическое улучшение было более вероятным у больных с обратимой обструкцией дыхательных путей. Эта работа предполагает возможность проведения проспективных рандомизированных контролированных клинических исследований применения макролидов при саркоидозе [30]. Представленная работе по дизайну не соответствует требованиям доказательной медицины и, естественно, не попадёт в метаанализы клинических фармакологов. Тем не менее, вопрос об антибактериальной терапии саркоидоза дискутируется достаточно давно. Более 10 лет тому назад группа ученых из Болгарии установила, что у больных с острым течением саркоидоза (артрит, иридоциклит, узловатая эритема и другие кожные изменения) постоянно повышен титр антител против Chlamydia pneumoniae и подключение макролидов существенно улучшало течение саркоидоза [31]. Сотрудники исследовательского института кожи (госпиталь Св.Луи, Париж, Франция) в нерандомизированном открытом исследовании показали, что миноциклин и доксициклин могут оказывать хороший эффект в лечении кожного саркоидоз [32]. В Калифорнии была показана эффективность сочетания миноциклина и азитромицина при лечении более 100 больных саркоидозом. Авторы подчеркивали значимость интермиттирующего (с интервалами 24-72 часа) применения этих препаратов, чтобы организм мог избавиться от мертвых клеток между приемами доз антибиотика. Иначе, по мнению авторов, развивается реакция Яриша-Герксгеймера [33]. Австралийские дерматологи отметили эффект тетрациклина при саркоидозе кожи [34]. В Японии наблюдали 52-летнюю больную с эндобронхиальным саркоидозом. Применяли миноциклин 200 мг в день и кларитромицин 400 мг в день в течение 6 месяцев с хорошим клиническим эффектом [35].
На последнем XVIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, декабрь 2008) прозвучало 2 сообщения на школах (В.В.Романов, И.А.Соколина) и 1 лекция по саркоидозу (А.А.Визель), было опубликовано 8 тематических тезисов. Пульмонологи из Новосибирска отметили преобладание II стадии саркоидоза с благоприятным течением, тогда как неблагоприятное течение заболевания было характерно для женщин старше 50 лет с сопутствующей патологией [36]. Были отмечены успехи в организации медицинской помощи больным саркоидозом в областном пульмонологическом центре Самарской области, где гармонично взаимодействуют пульмонологи, рентгенологи, торакальные хирурги и морфологи [37]. Были представлены также работы по плазмаферезу, саркоидозу периферических лимфатических узлов, вопросам реабилитации и клинической физиологии дыхания. Рекомендательных документов по саркоидозу на Конгрессе предложено не было.
Резюмируя терапевтические подходы к саркоидозу можно предположить, что при саркоидозе вероятна «поломка» на уровне распознавания некого патогена и дальнейшей трансляции информации, адресованной иммунной системе, которая ответственна за саркоидную реакцию. Ответ этот существенно модифицирован генотипом макроорганизма. Антибиотики, туберкулостатики – попытка влияния на триггерный фактор, антиоксиданты, терапия направленная на снижение уровня TNF-alpha - влияние на трансляцию, на медиаторы, и, наконец, гормоны, цитостатики – влияние на медиаторную трансляцию и конечный ответ при саркоидозе. Проведённый анализ литературы показал отсутствие единства в подходах к интерстициальным заболеваниями лёгких, несовершенство существующих методов лечения. Всё это является мощным стимулом для дальнейшего изучения этиологии и патогенеза саркоидоза, а также организации мультицентровых рандомизированных исследований терапевтических подходов к этому заболеванию.
ЛИТЕРАТУРА