Цель
Первичным стимулом для этого сообщения, отражающего консенсус ATS, ERS и WASOG было довести до клиницистов и учёных новые достижения в области саркоидоза. Это позволяет надеяться, что документ улучшит лечение больных саркоидозом и побудит к новым исследованиям, направленным на выявление причины и патогенеза этого заболевания.

Доказательства
В перечень авторов документа вошли эксперты в лечении саркоидоза. Их можно разделить на группы, ответственные за написание специфических разделов публикации. Уровень доказательности для рекомендаций, приведённых в документе, в значительной степени основан на мнении экспертов и их взаимном согласии. К сожалению имеется немного доказанных фактов, основанных на хорошо проведённых рандомизированных исследованиях.
Авторы пришли к следующему соглашению в отношении понимания патогенеза, диагностики и лечения саркоидоза:

ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Саркоидоз - мультисистемная патология неизвестной этиологии (1). Обычно он поражает людей молодого и среднего возраста и проявляется часто двусторонней лимфаденопатией корней лёгких, лёгочной инфильтрацией, поражением глаз и кожи. Печень, селезёнка, лимфатические узлы, слюнные железы, сердце, нервная система, мышцы, кости и другие органы могут также быть поражены.
Диагноз ставится, когда клинико-рентгенологические данные подтверждаются гистологической картиной неказеифицированной эпителиоидно-клеточной гранулёмы. Гранулёмы известной этиологии и локальные саркоидные реакции не являются саркоидозом.
Часто наблюдаемыми иммунологическими признаками является угнетение кожной гиперчувствительности замедленного типа и усиление иммунного ответа, опосредованного Т-хелперами (Th1), в месте проявления болезни. Может также быть усиление активности В-клеток и увеличение циркулирующих иммунных комплексов.
Течение и прогноз могут коррелировать с различными начальными проявлениями и протяжённостью заболевания. Острое начало с узловатой эритемой или бессимптомная двусторонняя лимфаденопатия корней лёгких обычно указывают на высокую вероятность спонтанного разрешения, тогда как постепенное начало с множественным внелёгочным поражением может сопровождаться непрерывным, прогрессирующим фиброзом лёгких и других органов.

ИСТОРИЯ
История учения о саркоидозе имеет следующую хронологию открытий (детально эти факты были ранее опубликованы (2,3)). Начальное описание саркоидоза принадлежит английскому врачу Джонатану Хатчинсону (Jonathan Hutchinson), который в 1877, описал пациента, у которого руки и ноги были покрыты множественными, приподнятыми пурпурными пятнами, которые развились в течение 2 лет (4). Хатчинсон связывал появление этих пятен с появлениями подагры. В последующих публикациях (5) он описал новые случаи и предположил, что встретился с 'формой заболевания кожи, которая... к настоящему времени находится за пределами специального распознавания'. В дальнейших публикациях о ярких гистопатологических и клинических признаках саркоидоза были описаны дерматологические проявления или локальные проявления (глаза, околоушная железа, кости), при этом системная природа заболевания во внимание не принималась. Карл Бек (Carl Boeck) - норвежский дерматолог - сделал зарисовки поражений кожи руки норвежского моряка. Эти иллюстрации видел Хатчинсон, но они опубликованы не были (3). Его племянник, Цезарь Бек (Caesar Boeck), описал случай поражения кожи в 1899 году, сходный с тем, что был в сообщении Хатчинсона, и назвал его 'множественным доброкачественным саркоидом кожи' при гистологическом исследовании он обнаружил эпителиоидные и гигантские клетки (7). Он использовал термин саркоид, поскольку считал их похожими на саркому, тогда как они были доброкачественными. Термин саркоидоз происходит от этой публикации. Цезарь Бек впоследствии опубликовал описание 24 случаев 'миллиарного люпоида', который поражал лёгкие, кости, лимфатические узлы, селезёнку, слизистую носа или конъюнктиву, указывая на системный характер болезни (2). Француз Бенье (Besnier) первым описал lupus pernio в 1889 году (8). Гистологические признаки lupus pernio были установлены через 3 года (9).
В 1904 году Крайбихь (Kreibich) - профессор дерматологии в Праге - описал саркоидные кисты костей у больного с lupus pernio (10). Саркоидные поражения костей часто связывали с туберкулёзом или другими специфическими болезнями (11). В 1909 году датский офтальмолог Хеерфордт (Heerfordt) описал увео-паротидную лихорадку у трёх больных (она характеризовалась хроническим фебрильным течением, увеличением околоушных желёз и увеитом; в двух случаях был односторонний паралич лицевого нерва) (12). В то время синдром был приписан 'свинке'.
Вовлечение внутренних органов получило должную оценку в работах Кузницки и Битторф (Kuznitsky, Bittorf), которые описали 27-летнего солдата с множественными кожными и подкожными узлами, которые гистологически соответствовали саркоиду Бека, с увеличенными узлами в корнях лёгких и лёгочной инфильтрации на рентгенограмме органов грудной клетки (13). Шведский дерматолог Жаргон Шауманн (Jargon Schaumann) описал больных с множественным поражением органов, включая лёгкие, кости, миндалины, дёсны, селезёнку и печень (14). В статье, принятой в 1919 (опубликованной в 1934) году Шауманн высказал мысль о том, что признаки, относимые ранее к различным заболеваниям, являются одной системной патологией, которую он назвал 'доброкачественный лимфогранулематоз' (15). Он и многие другие исследователи считали, что саркоидоз представляет собой вариант туберкулёза (3).
Связь между саркоидозом и гиперкальциемией или гиперкальцийурией была впервые обнаружена в 1939 году (16). В 1941 году Ансгар Квейм (Ansgar Kveim) - норвежский дерматолог - обнаружил, что внутрикожное введение ткани лимфатического узла, пораженного саркоидозом, поводит к образованию папулы у 12 из 13 больных саркоидозом (17). Он сделал вывод о том, что образование папул вызвано неизвестным агентом, отличным от туберкулёза. В США это реакция было отмечена несколько раньше, однако была проигнорирована (18). Луи Зильцбах (Louis Siltzbach) доработал этот тест, используя суспензию селезёнки, подтвердил специфичность пробы и организовал международное исследование (19). Тест был назван пробой Квейма-Зильцбаха, указывая на вклад этих учёных. Свен Лёфгрен (Sven Lofgren) внёс большой вклад в новое понимание клинических признаков саркоидоза и описал синдром, часто встречающийся в начале течения саркоидоза у белокожих людей, который характеризовался узловатой эритемой, двусторонней лимфаденопатией корней лёгких, лихорадкой и полиартритом (20). Это сочетание признаков с тех пор называют синдромом Лёфгрена. Патологоанатомические (некроскопические) исследования (21) и большая группа клинических наблюдений (22-30) впоследствии внесли некоторую ясность в клинические проявления и естественное течение саркоидоза.
В 1951 году впервые для лечения саркоидоза были использованы кортикостероиды (31, 32). Многочисленные неконтролируемые исследования подтвердили эффективность этого лечения (23, 25, 32-37). Интерпретация эффективности гормональной терапии оставалось неясной ввиду высокой частоты спонтанных ремиссий, особенно на ранних стадиях заболевания, при синдроме Лёфгрена или изолированной лимфаденопатии корней лёгких на рентгенограммах (22, 23, 25-27). В 1958 году Вурм (Wurm) и соавторы предложили систему рентгенологических стадий саркоидоза (38), которая была принята клиницистами для прогнозирования процесса (23, 25, 28, 29), и остаётся широко используемой и сегодня. В последующие три десятилетия рандомизированные исследования роли кортикостероидов в лечении лёгочного саркоидоза были основаны на этой рентгенологической схеме деления пациентов на группы (39-46). В то время как эти разнообразные исследования не могли определить роль и значение кортикостероидов в изменении течения саркоидоза, они подтвердили неоднородность клинического течения заболевания и проявлений его симптомов. В середине 1970-х годов возможности фибробронхоскопии сделали возможным подтверждения диагноза саркоидоз при минимальных осложнениях и высокой чувствительности (47-49). Более того, поиск иммунных эффекторных клеток в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ) во время бронхоскопии весьма способствует пониманию патогенеза саркоидоза и других воспалительных изменений в лёгких (50-53).
До конца 1960-х годов научно-исследовательские разработки и международное внимание к саркоидозу были ограничены. Первая Международная Встреча по саркоидозу была организована Джеймсом (Geraint James) в Лондоне в 1958 году, где собрались всего 22 участника (только приглашённые) (2). После первого обмена мнениями, международные встречи стали происходить каждые 3 года (2). В 1963 году был образован Международный Комитет по саркоидозу чтобы создать более широкую основу для развития научных и эпидемиологических исследований (3). Резко увеличилось число исследований и публикаций. На Седьмой международной конференции в Нью-Йорке в 1975 году были определены иммунологические аберрации, присущие саркоидозу (52) и уровень ангиотензин-превращающего фермента(АПФ) в сыворотке крови был впервые оценен, как возможный биохимический маркёр активного саркоидоза (53). В конце 1970-х и начале 80-х годов развернулось множество исследований, направленных на понимание иммунологических, биохимических и патогенетических механизмов саркоидоза (54, 55). Были установлены такие факты, как особенности иммунного ответа, участие Т-лимфоцитов хелперов и активированных иммунных эффекторных клеток в месте проявления активности болезни (50, 51, 54, 55). Дополнительные исследования, направленные на выявление 'стадий' болезни, такие как сканирование с цитратом галлия-67 (54, 56), исследование жидкости БАЛ (50, 51), сохранили противоречивость в клинических суждениях. За последние три десятилетия сотни научных исследований были посвящены иммунологическим, патогенетическим и эпидемиологическим аспектам саркоидоза. На момент написания документа в Медлайне с 1965 года насчитывалось 6,5 тысяч публикаций. Возрасло и число научных форумов, посвящённых саркоидозу. В 1984 году в Милане Джианфранко Риззато (Gianfranco Rizzato) было создан журнал 'Sarcoidosis' (2). В 1987 году на Конгрессе по саркоидозу в Милане была образована Всемирная Ассоциация саркоидоза и других гранулёматозных расстройств (WASOG) вместо существовавшего ранее Международного Комитета (2). Эти достижения обеспечили инфраструктуру для проведения совместных исследований загадочной, но зачаровывающей болезни.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Саркоидоз встречается во всём мире, поражает представителей обоего пола, всех рас и возрастов. Эпидемиология саркоидоза остаётся проблематичной по ряду соображений: отсутствия точного определения болезни, вариабельности методов выявления, неоднородности клинических проявлений, отсутствия чувствительных и специфичных диагностических тестов, недостатка в системных эпидемиологических исследованиях причин саркоидоза (57). Болезнь склонна возникать у взрослых в возрасте до сорока с пиком заболеваемости в 20-29 лет (58). В Скандинавских странах и в Японии имеется второй пик заболеваемости у женщин после 50 лет (59-61). Большинство исследований указывают на небольшое преобладание заболевания среди женщин. В единственном популяционном исследовании саркоидоза в США заболеваемость среди мужчин составляла 5,9 на 100 000 человек и 6,3 - среди женщин (62). На основании оценки кумулятивной заболеваемости риск заболеть саркоидозом в течение жизни в США составил 0,85% для белых и 2,4% - для афро-американцев (63). Распространённость саркоидоза колеблется от 1 до 40 случаев на 100 000. При выравнивании по возрасту заболеваемость саркоидозом США в составляет 35,5 на 100 000 в год для чёрных и 10,9 на 100 000 для белых (62-64). Самая большая распространённость саркоидоза в мире отмечена в Швеции, Дании и среди темнокожих жителей США (65). В то же время саркоидоз редко встречается в Испании, Португалии, Индии, Саудовской Аравии и Южной Америке (65, 66), отчасти возможно вследствие отсутствия программ массового выявления и распространённости других, более часто распознаваемых гранулёматозных заболеваний (туберкулёз, лепра, грибковые инфекции), что скрывает выявление саркоидоза.
Среди различных этнических и расовых групп отмечено значительное разнообразие проявлений болезни и её тяжести. Ряд работ указывает на то, то среди чернокожих саркоидоз протекает тяжелее, тогда как у белых чаще встречается бессимптомное течение (22, 25, 63, 67-70). Внелёгочные проявления более типичны для конкретных популяций, таких как хронический увеит в афро-американцев, lupus pernio у пуэрториканцев и erythema nodosum у европейцев. Узловатая эритема при саркоидозе не встречается у темнокожих и японцев (71). Поражения сердца и глаз при саркоидозе более часто выявляют в Японии, где наиболее частой причиной смерти больных саркоидозом является вовлечение в процесс миокарда (60, 72, 73). В других местах больные саркоидозом чаще всего умирают от дыхательной недостаточности (67, 74). Общая смертность от саркоидоза составляет от 1% до 5%.
Интригующим аспектом этого заболевания является вопрос о возможной передаче от одного человека другому или же общих факторов воздействия окружающей среды. В 1987 году было опубликовано контролированное жителей острова Мэн (Isle of Man), в котором 40% больных саркоидозом отмечали контакт с другими больными саркоидозом, тогда как в контрольной группе таких было 2% (75, 76). Среди контактных 14 пар имели общее домашнее хозяйство и только 9 были кровными родственниками. 9 пар находились в контакте на рабочем месте, 2 - были соседями и 14 - были друзьями, которые никогда вместе не жили. Другие описания случаев саркоидоза в брачным парах предполагают общее экологическое или инфекционное воздействие. Некоторые исследователи обнаружили сезонность случаев саркоидоза зимой и в начале весны (77, 78). Описаны также географические и пространственные кластеры заболевания, хотя ошибки в классификации и дизайне исследований затрудняют интерпретацию этих данных. Ранее были опубликованы данные об увеличении распространения болезни в юго-восточных сельских районах и на средней Атлантике США, за которыми последовали исследования потенциальной этиологической роли метеорологических факторов, почвы, растений, сосны, пыльцы, близости к лесным массивам, водоснабжения, использования дров, близость лесоразработок и деревоперерабатывающих предприятий, воздействия животноводческих ферм и домашних животных (79-87). Ни эксперименты на животных, ни наблюдения за человеком не доказали верность этих гипотез.
Несколько работ посвящены исследованию профессиональных факторов риска при саркоидозе. В 1940-е годы случаи 'саркоидоза' у женщин, занятых в производствен флуоресцентных светильников в Салеме (Массачусеттс), привело к выявлению в этом процессе роли бериллия, как причины 'Салемского саркоида'. Воздействия пылей других металлов, испарений и дымов, органических антигенов могут вызывать лёгочные гранулёматозы, которые клинически отличаются от саркоидоза. Это указывает на значимость тщательного профессионального и экологического анамнеза (88-90). В исследовании 'Isle of Man' (91) было установлено, что в 18,8% случаев саркоидоза заболевшие были работниками здравоохранения (чаще медицинскими сестрами), тогда как в контрольной группе таковых было только 4,2%. Это было замечено в некоторых других работах (92, 93). Возможно это связано с более частыми рентгенологическими обследованиями медработников. Описание трёх случаев саркоидоза среди группы из 57 пожарников, которые учились вместе, указывает на значимость воздействия окружающих факторов (94). Достоверная связь была установлена между возрастанием риска развития саркоидоза и службой в военно-морских силах США. Но, по мнению учёных, это отражает лишь более частое профилактическое рентгенологическое исследование органов грудной клетки (95). Саркоидоз чаще встречается у некурящих, чем у курильщиков (96-98). Степень влияния экологических и профессиональных факторов в развитии саркоидоза должны оценить будущие исследования.
Имеется множество сообщений о семейном саркоидозе. В США семейный саркоидоз гораздо чаще встречается среди чернокожих (с частотой не менее 19% в семьях из чернокожих супругов), чем среди белых (частота 5%) (99). В Республике Ирландия имеется большая национальная распространёность саркоидоза, а также высокая частота саркоидоза (2,4%) среди братьев и сестёр (100). Повышенная распространённость саркоидоза отмечена в районе Фурано на севере Японии с явной семейственностью заболевания (101). HLA-анализ в поражённых семьях показал, что тип наследования риска развития саркоидоза вероятно полигенен, с наибольшей частотой генотипа класса I HLA-A1 и -B8 и класса II HLA-DR3 (102-104). Весьма вероятно, что при воздействии антигена, являющего триггером усиления клеточного иммунного ответа, приводит к развитию гранулём у генетически предрасположенного человека.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ САРКОИДОЗА
Несмотря на то, что причина (или причины) развития саркоидоза остаются неизвестными, имеется три наиболее вероятных направления в доказательстве значимости воздействия фактора окружающей среды на генетически предрасположенный организм: 1) вышеупомянутые эпидемиологические исследования (75-93, 105); 2) воспалительная реакция при саркоидозе, которая характеризуется большим количеством активированных макрофагов и T-лимфоцитов, имеющих фенотип CD4-хелперов (50, 106), со свойством вырабатывать цитокины в лёгких, что наиболее близко к T-клеточному иммунному ответу, вызванному воздействием антигена (107-111); 3) проведение исследований, касающихся рецепторов Т-клеток (TCR) у больных саркоидозом (112-118).

Роль генетических факторов
Тот факт, что расовый признак является важным фактором риска развития саркоидоза очевидно указывает на генетическую предрасположенность к развитию саркоидоза (63). Однако наиболее важным аргументом генетического механизма приобретения этой предрасположенности являются семейные случаи заболевания (85). Среди различных генов, которые могут предрасполагать к развитию саркоидоза, могут располагаться в локусах, ответственных за функцию Т-клеток, регулирование, распознавание и обработку антигенов или же за регуляцию отложения матрикса (депонированию матрицы), что предрасполагает к образованию гранулём и прогрессивному фиброзу (119). Однако столь же вероятно, что генетические факторы могут быть важными в определении признаков заболевания и его прогрессирования, так же, как и прогноза в целом. Это проиллюстрировано исследованиями взаимосвязи между саркоидозом и HLA фенотипом в двух разных странах Европы - Чешской Республике и Италии (120). Для обоих стран было типично проявление определённых признаков саркоидоза при наличии HLA-A1, -B8 и -DR3; тогда как отрицательная связь была установлена для фенотипов HLA-B12 и -DR4. Данные, которые были ограничены одной страной, была системная диссеминация заболевания при фенотипе HLA-B22 среди итальянцев, и связь других специфических проявлений болезни с HLA-B13 фенотипом среди не итальянцев. В исследовании с использованием геномического типирования в Скандинавской популяции благоприятный прогноз был связан с DRI7 гаплотипом (119), тогда как DRI5 (112) и DRI6 (120) указывали на более продолжительное течение болезни (121). DRI7 (119), который широко представлен у скандинавских больных саркоидозом, также связан с хорошим исходом болезни (103,120). В общей этнически разнородной популяции в Японии оценка полиморфизма длины фрагмента DR-бета гена выявила только DRw52-положительных больных (122), у которых болезнь носила ограниченный характер без поражения органа зрения. В противоположность этому DR5J-положительные японские больные часто имели болезнь с малой вероятностью разрешения (123). Анализ HLA специфичности возможен при этнических сравнениях и позволяет изучить взаимосвязь между HLA фенотипом и клиническим исходом.

Роль факторов окружающей среды
Поскольку причина саркоидоза остаётся неизвестной, список возможных причинных агентов продолжает расширяться с того момента, когда было высказано предположение о значении вдыхания пыльцы сосны. Некоторые предполагаемые факторы перечислены в таблице 1.
Уже в 1969 году Mitchell и Roes (124) предположили заразный агент в этиологии саркоидоза. С тех пор встречаются сообщений, подтверждающие это мнение, включая данные о развитии саркоидоза у реципиентов, которым была произведена трансплантация от больного саркоидозом (105).
Некоторые инфекционные агенты включены в список потенциальных причин саркоидоза, такие как вирусы, Borrelia burgdorferi и Propionibacterium acnes (см. Табл. l). В то же время неинфекционные факторы окружающей среды могут вызывать гранулёматозную реакцию с множеством признаков, сходных с саркоидозом, как, например, бериллий, алюминий и цирконий (89, 90,125). Поэтому точность диагностики саркоидоза зависит от тщательного опроса относительно потенциального контакта больного с органическими и неорганическими антигенами. В конце концов сам организм человека может быть потенциальным источником антигенов, индуцирующих появление гранулём. Однако возможность того, что саркоидоз является аутоиммунным заболеванием сейчас считается менее вероятным.
Поскольку гранулёматозное воспаление является гистологическим признаком саркоидоза, исследователи продолжают совершенствовать и применять современные диагностические средства поиска инфекционных факторов, таких как микобактерии, возможность которых приводить к образованию гранулём хорошо известна (126). Хотя сейчас техника этих исследований намного усложнилась, исследования в этом направлении проводятся десятилетиями. Используя различные методы, различные группы больных исследователи обнаруживали антитела к микобактериям в сыворотке крови пациентов в 50-80% случаев (127,128), тогда как немногие в контрольной группе имели положительный результат. При отсутствии специфичной совокупности признаков (паттерна) трудно интерпретировать эту информацию, поскольку у больных саркоидозом может происходить генерализованный поликлональный синтез иммуноглобулинов, что объясняет повышение относительно нормы титров антигенов ко многим типичным антигенам. Невозможность обнаружить антимикобактериальные антитела или обнаружить рост культуры микобактерий при посеве не исключает этих возбудителей из патогенеза саркоидоза, это требует поиска возбудителя непосредственно в поражённой ткани. Выявление туберкулостеариновой кислоты (129) и мурамил дипептида (130) - компонентов клеточной стенки микобактерии - в саркоидных узелках трактуется, как непрямой признак присутствия микобактерий, отмечен рост кислотоупорных L-форм (микобактерий без клеточной стенки), полученных из крови больных саркоидозом (131). Но это все же не является доказательством того, что саркоидоз вызывается инфекционным агентом.

Таблица 1 ПРИМЕРЫ ФАКТОРОВ, КОТОРЫЕ МОГУТ ИМЕТЬ ЗНАЧЕНИЕ В ЭТИОЛОГИИ САРКОИДОЗА

* Бериллий вызывает бериллиоз, а не саркоидоз

Направление поиска инфекционного этиологического фактора, особенно микобактерий, становится всё более привлекательным. Однако даже при работе на уровне молекулярных технологий, таких как высоко чувствительная полимеразная цепная реакция (ПЦР), споры не могут быть окончательно разрешены. Преимущества и заблуждения этих методов изящно описаны Mangiapan и Hance (126). Они указали на необходимость осторожности в интерпретации как положительных, так и отрицательных данных. Невозможность обнаружить микобактерию может быть связана с нечувствительностью методов, тогда как положительные результаты могут быть следствием загрязнения материала. Последующие наблюдения показали необходимость тщательного контроля образцов для оценки частоты ложно-положительных результатов. Недавние находки микобактериальной ДНК или рибосомальной РНК в образцах тканей или клеток жидкости БАЛ, взятых от больных саркоидозом, должны быть интерпретированы в этом контексте (132,133). В совокупности эти данные подтверждают присутствие микобактериальной ДНК в большинстве саркоидных тканей, количество микобактерий при этом невелико. С другой стороны, некоторые больные, которым поставлен диагноз саркоидоз, могут иметь патологию, вызванную микобактериальной инфекцией (126), так же как у других больных саркоидозом могут быть другие антигенные триггеры болезни.

Рецепторы Т-клеток
Большинство Т-лимфоцитов используют a /b TCR для распознавания антигенных пептидов в контексте молекул MHC, и различные участки эти рецепторов созданы из нескольких несмежных участков гена. Было высказано предположение, что исследование рецепторов Т-клеток может указать на существование Т-клеток с ограниченным использованием этих рецепторов, предполагая специфический антиген, играющий роль триггера в развитии саркоидоза (105, 113-118). Кроме того в эксперименте на животных было показано, что Т-клетки со значительным ограничение TCR V (переменного сегмента) гена могут обеспечить экспериментальную модель аутоиммунного заболевания а модуляция этих клеток может влиять на болезнь.
В этой стратегии идентификации саркоидозного антигена потенциальной проблемой является то, что продолжительность заболевания может влиять на использование TCR, приводя к более гетерогенному Т-клеточному ответу на поздних этапах болезни. Впоследствии, поскольку начало заболевания при саркоидозе относительно коварно, трудно оценить какое-либо возможное влияние продолжительности болезни на гетерогенность Т-клеточного ответа. Кроме того вариации использования TCR V гена, которые отмечены в различных группах, могут быть связаны с различиями этнической природы тех популяций, которые входили в изученные группы. Хотя многие данные в этой области звучат интригующе, остаётся неясным насколько они полезны в определении этиологии саркоидоза.

Иммунология
Ранняя саркоидная реакция характеризуется скоплением активированных Т-клеток и макрофагов в месте развивающегося воспаления, чаще всего - в лёгких (50, 106) (Табл. 2). Изучение саркоидных Т-лимфоцитов в поражённых участках показали, что у большинства больных клетки относятся к Т-хелперам с CD4 фенотипом; в редких случаях преобладают CD8-лимфоциты (134). Эти клетки спонтанно выделяют интерферон-гамма (IFN-g ) и интерлейкин 2 (IL-2), а также другие цитокины (107, 108). В дальнейшем саркоидные альвеолярные макрофаги (AMs) ведут себя как универсальные секреторные клетки, выделяющие большое количество различных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (TNF-a ), IL-12, IL-15 и фактор роста (109-111, 135).
Скопление иммунокомпетентных клеток отражает самую раннюю ступень в серии событий, которые ведут к образованию гранулёмы. Этот процесс активируют CD45RO+ Th1-типа T-лимфоциты, как центральные клетки в развитии данного феномена. С патогенетической точки зрения следует рассматривать два механизма увеличения количества клеток в ткани, вовлечённой в воспалительный саркоидный процесс: перераспределение клеток из периферической крови в лёгкие и пролиферация in situ (136-136). Реализация первого механизма опосредована цитокинами хемоаттрактантами (включая IL-8, IL-15, IL-16 и RANTES регуляцию активации, экспрессию нормальных Т-клеток и секрецию), взаимодействующими для расширения внутриальвеолярного пула CD4+ клеток памяти внутри области воспаления (111, 139-141). Второй механизм, ответственный за накопление CD4+ Т-хелперов в месте образования гранулёмы является IL-2-опосредованной пролиферацией in situ. Большое количество GAL-лимфоцитов у больных саркоидозом являются CD4+/HLA-DR+ T-клетками, спонтанно выделяющими интерлейкин-2 и вызывающими экспрессию функциональной IL-2 рецепторной системы (111, 142, 143). Различные исследования показывают, что IL-2 действует, как локальный фактор роста для Т-лимфоцитов, инфильтрирующих паренхиму лёгкого и другие поражённые саркоидозом ткани (144, 145). В Т-клетках, полученных от больных активным саркоидозом, также обнаружено повышение уровня mРНК и уровня белка IFN-g , пролиферация активированных Т-клеток и вовлечение в дифференциацию клеток Th0 в клетки Th1 (110). Таким образом, клеточный ответ Thl-клеток (секреция IL-2, IL-12, IFN-g и TNF-b ) наиболее вероятно способствует гранулёматозному ответу в месте активности болезни.

ТАБЛИЦА 2 ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АНОМАЛИИ, НАБЛЮДАЕМЫЕ У БОЛЬНЫХ САРКОИДОЗОМ

• Внутриальвеолярное и интерстициальное скопление CD4+ клеток с активностью Т-хелперов и выбросом IL-2.
• Экспансия Т-клеток, имеющих ограниченный набор клеточных рецепторов в вовлечённых тканях. Этот паттерн согласуется с TCR олигоклональностью. Экспансия легких клеточным пулом g /b TCR в подгруппах больных.
• Увеличение продукции in situ Th1-клетками цитокинов (IL-2 и IFN-g ) во время формирования гранулёмы
• Повышенная экспрессия компонентов TNF-лиганд и суперсемейств TNF-рецепторов саркоидными Т-клетками
• Гиперактивность В-клеток и спонтанная in situ продукция иммуноглобулинов
• Увеличение спонтанной скорости пролиферации иммунокомпетентных клеток лёгких
• Накопление моноцитов-макрофагов с антиген-представляющей ёмкостью клетки и проявления повышенного уровня маркёров активации (HLA-DR, HLA-DQ, CD71) и молекул адгезии (CD49a, CD54, CD102)
• Повышенное высвобождение цитокинов, образующихся в макрофагах (IL-1, IL-6, IL-8, IL-l5, TNF-a , IFN-g , GM-CSF) и хемокинов (RANTES, MIP-la , IL-l6). Большинство этих цитокинов способствуют образованию гранулёмы и повреждению лёгкого
• Повышенная продукция фиброгенных цитокинов, образующихся макрофагами, (TGF-b и связанные с ним цитокины, PDGF и IGF-1), способствующих развитию фиброза

Определение сокращений. GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный фактор, стимулирующий колонию (???); IFN-g = интерферон-g ; ICF-l - инсулиноподобный фактор роста 1; IL-2 = интерлейкин 2; MIP-la = макрофагальный белок воспаления 1-альфа; PDGF = тромбоцитарный фактор роста; RANTES регуляция активации нормально Т-клеточной экспрессии и секреции; TCR = рецептор T-клеток; TGF-b = трансформирующий фактор роста бета; Thl - Т-хелперы типа 1; TNF = фактор некроза опухолей.

Ни одно исследование не дало ответ на вопрос, почему у одних пациентов болезнь персистирует, а у других - нет. Более того, ни одна работа не показала, как персистирующая болезнь приводит к поражению лёгкого и фиброзу. Однако иммунологический паттерн клеток саркоидозного инфильтрата указывает на то, что:
1) саркоидная гранулёма образуется в ответ на персистирующий и вероятно мало деградирующий антигенный стимул, который индуцирует локальный Th1-типа опосредованный Т-клетками иммунный ответ с олигоклональным паттерном; действительно, эти клетки имеют склонность (113-116) к экспрессии генов a - и b -цепей различных участков рецепторов Т-клеток (TCR);
2) как следствие их хронической стимуляции макрофаги выбрасывают медиаторы воспаления локально, что приводит к скоплению Th1-клеток в месте развития воспаления и способствует развитию структуры гранулёмы.
Экспериментальные данные на основании модели с Schistosoma mansoni указывают на возможность существования механизма, который приводит к образованию фиброза при персистирующей болезни, то есть происходит смещение цитокинового паттерна с Th1 до Th2 фенотипа с секрецией IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 и IL-10. На модели это приводило к фибропролиферативному ответу со значительным внеклеточным депонированием матрикса и последующей эволюцией к лёгочному фиброзу (146). При саркоидозе постоянный Th1-ответ может ассоциироваться с фиброзом. Исследования Th1/Th2 секреторного паттерна у человека в различные фазы саркоидного воспалительного процесса нуждаются в уточнении иммунного механизма, который управляет изменениями матрикса при этом заболевании.
Для понимания патогенеза саркоидоза необходимо достижение и другой цели иммунологических исследований, включающей в себя идентификацию дискретных маркёров (поверхностных антигенов, продукции цитокинов и т.д.), что может быть полезно для лечения больных, не только в плане прогноза, но также и для точного выделения различных фаз заболевания.

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

Саркоидная гранулёма (Sarcoid Granulomas)
Морфология и компоненты. Характерным патологическим признаком саркоидоза является дискретная, компактная, неказеифицированная эпителиоидноклеточная гранулёма. Эпителиоидноклеточная гранулёма состоит из высокодифференцированных мононуклеарных (одноядерных) фагоцитов (эпителиоидных и гигантских клеток) и лимфоцитов. Гигантские клетки могут содержать цитоплазматические включения, такие как астероидные тельца и тельца Шаумана (21,147-150). Центральная часть гранулёмы состоит преимущественно из CD4+ лимфоцитов, тогда как CD8+ лимфоциты представлены в периферической зоне (148, 150). Саркоидная гранулёма может претерпевать фибротические изменения, которые обычно начинаются с периферии и продвигаются к центру, завершаясь полным фиброзом и/или гиалинизацией (Рис.1). Иногда в гранулёме возникает фокальный коагуляционный некроз (148) (Рис. 2). Это свидетельствует о том, что некротизирущий саркоидный гранулёматоз (NSG) может быть вариантом саркоидоза (150, 151). При электронной микроскопии в хорошо развитых эпителиоидных клетках можно обнаружить многочисленные эндоплазматические выросты с частыми разобщениями. Морфологически подтверждается секреторная функция (148,149).
Локализация и распределение. Лимфатические узлы (особенно внутригрудные), лёгкие, печень, селезёнка являются типичными местами локализации саркоидных гранулём, которые имеют сходную природу в любом из этих органов (21, 72,148-150,152). В лёгких примерно 75% гранулём тесно прилежат или находятся внутри соединительной ткани вокруг бронхиол, либо субплеврально или в перилобулярных пространствах (лимфангитическое распределение) (147,150,153). Вовлечение сосудов наблюдается более, чем у половины больных при открытой биопсии лёгких или аутопсии (147,148,150,154).
Изменение гранулём во времени. Саркоидные гранулёмы либо рассасываются, либо претерпевают фиброзные изменения. Конечная стадия саркоидоза сопровождается фиброзом паренхимы и 'сотовыми лёгкими'. Факторы, влияющие на развитие фиброза, пока не вполне понятны (148, 150).
Рисунок 1. Лёгочный саркоидоз обычно проявляется безнекротической эпителиоидноклеточной гранулёмой преимущественно в интерстиции, например в субэпителиальном слое бронхиолы (В), в перибронхиолярной соединительной ткани и в альвеолярном интерстиции. В саркоидной гранулёме имеется тенденция к формированию перигранулёматозных фибротических изменений (тонкая стрелка) и иногда замещается гиалиноидным изменениями (звёздочка) при хронической стадии. Альвеолярные перегородки вне гранулём по существу нормальны, за исключением расположенных перигранулёматозно, в которых обнаруживают интерстициальную преимущественно лимфоцитарную инфильтрацию (толстая стрелка). (Хирургическая биопсия лёгкого; гематоксилин-эозин; увеличение X25).
Рисунок 2. Небольшое количество саркоидных гранулём могут претерпевать коагулирующий некроз (стрелка) в центральной части гранулёмы (Хирургическая биопсия лёгкого; гематоксилин-эозин; увеличение X50.)

Гистологическая диагностика саркоидоза
Ввиду отсутствия знаний об этиологии саркоидоза, этот диагноз ставится при наличии клинико-рентгенологических данных, подтверждённых гистологическим выявлением гранулём. Ввиду важности дифференциальной диагностики с инфекционными заболеваниями, необходимы микробиологические и культуральные исследования, особенно если у больного лихорадка или в биоптатах есть некротические изменения. Для диагностики информативно окрашивание материала для выявления кислотоупорных бацилл и грибов, особенно при наличии таких атипичных признаков саркоидоза, как некроз или преобладания воздушных пространств над гранулёмами (147-150) (Таблица 3).
Диагностика саркоидоза лёгких. Морфологический диагноз саркоидоза лёгких основан на трёх главных признаках: присутствия хорошо сформированной гранулёмы и ободка из лимфоцитов и фибробластов по наружному ей краю; перилимфатическое интерстициальное распределение гранулём (именно это делает трансбронхиальную биопсию чувствительным диагностическим методом) и исключение других причин образования гранулём (147,155,156).
Диагностика внелёгочного саркоидоза. Дифференциальная диагностика саркоидных гранулём проводится на основании данных биопсии из различных поражённых участков, например лимфатических узлов, кожи, печени, костного мозга и селезёнки (l57-166).
Саркоидные реакции, связанные с опухолями. При карциномах в региональных лимфатических узлах может наблюдаться образование неказеифицированных эпителиоидноклеточных гранулём (саркоидной реакции) в среднем с частотой в 4,4% (167, 168). Биоптаты печени и селезёнки, полученные при лапаротомии у больных с болезнью Ходжкина (Hodgkin) и неходжкинской лимфомой выявляют эпителиоидноклеточные гранулёмы в среднем в 13,8% и 7,3% случаев, соответственно (167,168). У 3-7% больных с карциномами гранулёмы обнаруживают в первичной опухоли (167), так же как при семиномах и дисгерминомах (169, 170).
Гранулёматозные нарушения неизвестного значения (Granulomatous lesions of unknown significance, GLUS синдром). В 15-20% биоптатов, содержащих гранулёмы, имеют неопределённую этиологию. У этих больных патологическое состояние называют GLUS-синдромом (171). С иммуногистологической точки зрения GLUS-синдром позитивен в отношении B-клеток, так же как саркоидная реакция, связанная с опухолью, и токсоплазмоз. При саркоидозе и микобактериальных инфекциях гранулёмы не содержат B-клеток (172).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ
Саркоидоз является мультиорганной патологией. Ввиду разнообразия его проявлений, больные саркоидозом могут быть выявлены различными специалистами. Клиническая картина заболевания зависит от этнической принадлежности, длительности процесса, месте и распространённости поражения, активности гранулёматозного процесса (60,173-175).

Неспецифические общие проявления
Неспецифические конституциональные симптомы, такие как лихорадка, слабость, недомогание и потеря массы тела могут встречаться примерно у трети больных саркоидозом. Чаще всего лихорадка невысокая, но встречаются случаи подъёма температуры до 39-40њC. Потеря веся обычно ограничена 2-6 кг в течение 10-12 недель перед выявлением. Утомляемость, при её появлении, может быть очень выраженной, вплоть до неспособности работать. Иногда отмечали ночную потливость. Общие проявления более часто отмечались у афро-американцев и азиатов-индийцев, чем среди белых и других представителей Азии. Больным саркоидозом нередко ошибочно ставят диагноз 'лихорадка неясного генеза' (FUG) (176). GLUS-синдром также имеет признаки саркоидоза, такие как лихорадка и гепатоспленомегалия (171).

Признаки, относящие к поражению конкретных органов
Лёгкие. Поражение лёгких встречается чаще, чем в 90% случаев саркоидоза. Одышка, сухой кашель и боль в груди характерны для трети и даже для половины больных. Хотя ретростернальная локализация боли в груди может быть лишь следствием неоднородности грудной клетки (неравномерного напряжения), этот симптом может быть тяжёлым и неотличимым от сердечной боли (177). Лёгочные кровотечения встречаются редко. Утолщение концевых фаланг пальцев встречается редко, а потрескивание в лёгких отмечено менее, чем у 20% больных.
Выделяют пять рентгенологических стадий внутригрудных изменений при саркоидозе (табл.4). При стадии 0 видимых изменений на рентгенограмме органов грудной клетки нет. Стадия I - двусторонняя лимфаденопатия корней лёгких, которая может сопровождаться паратрахеальной лимфаденопатией. Несмотря на то, что лёгочные поля не содержат инфильтратов, при биопсии лёгких можно обнаружить гранулёмы, расположенные в паренхиме. Стадия II - двусторонняя лимфаденопатия корней лёгких, осложнённая инфильтрацией паренхимы лёгких. Стадия III - инфильтрация паренхимы лёгких без аденопатии. Стадия IV представлена распространённым фиброзом с наличием сотовых изменений, подтянутости корней, булл, кист и эмфиземы.

Таблица 3 ОСНОВНЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ САРКОИДОЗА ПРИ БИОПСИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ

Хотя поражения паренхимы лёгких более типичны, могут поражаться и дыхательные пути (гортань, трахея и бронхи), приводя к обструктивному синдрому и бронхоэктазам. Гиперреактивность дыхательных путей отмечена более чем у 20% больных (178). Другие нетипичные проявления включают в себя плевральный выпот, хилоторакс, пневмоторакс, утолщение и кальцинацию плевры, кальцинацию лимфатических узлов и образование полостей (179).

Таблица 4СТАДИИ СОГЛАСНО ДАННЫМ РЕНТГЕНОГРАФИИ ОРГАНОВ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ

Классификация основана только на данных прямой обзорной рентгенограммы органов грудной клетки. Иногда данные РКТ и сканирование лёгких с ⁶⁷Ga даёт информацию, указывающую на различия в принадлежности к той или иной стадии. Стадийность процесса остаётся открытым вопросом, но пока нет причин менять подход, поскольку РКТ и сканирование с галлием показаны не всем больным.
Лимфатическая система.Примерно у трети больных саркоидозом можно пропальпировать периферические лимфатические узлы. Наиболее часто это шейные, аксиллярные, эпитрохлеарные и паховые лимфатические узлы. На шее наиболее часто бывают поражены лимфатические узлы заднего треугольника, чем переднего. Увеличенные узлы дискретны, подвижны, безболезненны. Они не приводят к изъязвлениям и не образуют дренирующихся карманов. Увеличение селезёнки обычно минимальное или бессимптомное, хотя может вызывать симптомы сдавления, анемию, лейкопению и тромбоцитопению (180).
Сердце.Клинические проявления поражения миокарда можно встретить примерно у 5% больных саркоидозом (60). Однако при вскрытии это обнаруживают чаще. Течение этой патологии неоднородно и варьирует от доброкачественной аритмии или сердечных блокад разной степени до внезапной смерти. Обычна ЭКГ может оставаться нормальной, тогда как Холтервоское мониторирование выявляет желудочковую такикардию, блокады сердца или эктопические желудочковые сокращения. Допплеровская эхокардиография позволяет обнаружить диастолическую дисфункцию, однако сканирование с таллием-201 более информативно для выявления сегментарных нарушений сократимости (181). Изображение миокарда, полученное с помощью таллия-201, выявляет сегментарную дисфункцию, вызванную как гранулёматозным поражением, так и фиброзным рубцом. Клиническая значимость выявленной таким способом патологии у бессимптомных пациентов пока неизвестна. Длительное наблюдение показывает, что риск нарушения функции сердца или внезапной смерти у них небольшой (182). Коронарография показана для исключения поражения венечных артерий в случаях, когда сканирование с таллием-201 выявило поражение сердца. Выявление гранулём при эндомиокардиальной биопсии позволяет подтвердить диагноз саркоидоза сердца, но диагностическая ценность процедуры низка ввиду негомогенного распределения гранулём в миокарде. Поэтому у больных с саркоидозом и нарушением функции сердца, ЭКГ-отклонениях или дефектах при сканировании с таллием-201 следует относить к больным с саркоидозом сердца и даже при отсутствии гранулём в эндомиокардиоальных биоптатах.
Печень. Хотя гранулёмы можно обнаружить в 50-80% случаях биопсии печени, пальпируемые изменения находят менее, чем у 20% пациентов (22, 183-185). Вовлечение печени редко приводит к портальной гипертензии, печеночной недостаточности и росту смертности, связанной с дисфункцией печени. В то же время достаточно типичны отклонения в функциональных пробах печени (175,186). Бессимптомные больные с изолированным саркоидозом печени лечения не требуют. Кортикостероиды показаны только при тяжелых нарушениях функция печени, когда они улучшают её функцию (183,187,188).
Кожа.Вовлечение кожи встречается примерно у 25% больных (189). Известны два клинически важных и легко распознаваемых поражения кожи: erythema nodosum и lupus pernio. Erythema nodosum - признак острого саркоидоза - обычно встречается у европейцев, пуэрториканцев и мексиканцев, особенно у женщин детородного возраста. Узловатая эритема редка среди японцев и афро-американцев. Изменения представляют собой приподнятые красные плотные шишки или узлы на передних поверхностях ног. В биоптатах этих образований не характерно наличие гранулём. Прилегающие суставы обычно воспалены и болезненны. Erythema nodosum обычно ремитирует в течение 6-8 недель. Эпизоды рецидивов узловатой эритемы встречаются нечасто (190). Синдром Лёфгрена представлен лихорадкой, двусторонней лимфаденопатией, узловатой эритемой и артралгией (20). Lupus pernio (озноблённая волчанка) сопровождает хронический саркоидоз и представлена индуративными бляшками с изменением цвета на носу, щёках, губах и ушах. Эти изменения более типичны для афро-американских женщин. Часто бывает поражена слизистая носа. Lupus pernio часто сосуществует одновременно с кистами костей и лёгочным фиброзом. Течение саркоидоза с проявлением lupus pernio длительное; спонтанные ремиссии редки. Другие кожные изменения при саркоидозе включают в себя пятна, макуло-папулярные высыпания, подкожные узелки, изменения в области старых рубцов, алопеции, гипер- или гипопигментацию отдельных участков кожи. Как правило хронические саркоидные изменения кожи не сопровождаются болью или зудом, не изъязвляются.
Нарушения зрения.Поражение глаз может встречаться у 11-83% больных саркоидозом (175). Может быть вовлечена любая часть глаза или глазницы; наиболее типичен увеит - поражение сосудистой оболочки глаза. Острый передний увеит проходит самостоятельно, либо после местного применения кортикостероидов (глазные капли); хронический увеит может приводить к слипанию радужной оболочки и хрусталика, приводя к глаукоме, катаракте и слепоте. Флюоресцентная ангиография является чувствительным методом выявления поражения микрососудов и должна быть проведена при подозрении на задний увеит (191). Другими патологическими изменениями могут быть конъюнктивальные фолликулы, увеличение слёзных желёз, сухой кератоконъюнктивит, дакриоцистит и ретинальный васкулит.
Нейросаркоидоз.Клинически распознаваемое поражение нервной системы встречается менее, чем у 10% больных саркоидозом (192, 193). Болезнь имеет склонность поражать основание мозга. Характерно вовлечение черепных нервов, особенно паралич лицевого нерва, поражения гипоталямуса и гипофиза. Эти изменения могут появляться на ранних стадиях и хорошо поддаются лечению (194). Объёмные образования, периферическая нейропатия и нервно-мышечные расстройства возникают позднее и указывают на хроническое течение. Оценка АПФ сыворотки крови имеет небольшое значение. РКТ и ЯМР могут быть использованы для подтверждения диагноза нейросаркоидоза. Следует отдать предпочтение ЯМР-томографии с гадолинием для исследования паренхимы мозга, мозговых оболочек и спинного мозга. В то же время ЯМР-изменения неспецифичны (195). При возможности необходимо все усилия направить на гистологическое подтверждение диагноза. В спинномозговой жидкости (СМЖ) обнаруживают лимфоцитоз и повышение белка примерно у 80% пациентов с нейросаркоидозом. Кроме того в СМЖ может быть повышен уровень АПФ (примерно у половины больных), лизоцима и бета-2-макроглобулинов, а также повышение отношения CD4/CD8 (175). Исследование СМЖ также важно для исключения туберкулёза и грибковых инфекций.
Опорно-двигательная система.Если боль в суставах встречается в 25-39% случаев саркоидоза, то деформирующие артриты встречаются редко (179). Наиболее часто поражаются коленные суставы, лодыжки, локти, запястья, мелкие суставы рук и ног. Поражения суставов могут быть острыми и преходящими, либо хроническими и постоянными. Симптомы мышечной патологии редки. Хроническая миопатия возникает чаще у женщин и может быть единственным проявлением заболевания. Следует помнить о миопатии, которую вызывает лечение кортикостероидами, особенно такое проявление, как проксимальная мышечная слабость. Биопсия синовиальной оболочки или мышц в месте поражения может выявить бесказеозные гранулёмы (196). Кистозные изменения костей встречались только в сочетании с кожными проявлениями (189).
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ).Частота поражение ЖКТ встречается реже, чем в 1% случаев саркоидоза. Наиболее часто поражается желудок. Менее часто саркоидоз затрагивает пищевод, аппендикс, прямую кишку и поджелудочную железу. Саркоидоз ЖКТ может быть сходен с болезнью Крона, туберкулёзом, грибковыми поражениями и новообразованиями поджелудочной железы (197,198).
Гематологическая патология.Гематологические отклонения, особенно красной и белой крови, встречаются часто, но не патогномоничны. Анемия (гемоглобин меньше 11 г/декалитр) встречается у 4-20% больных саркоидозом. Гемолитическая анемия редка. Лейкопения отмечена у 40% больных, но она редко бывает тяжёлой (186). При отсутствии спленомегалии, лейкопения может отражать вовлечение в процесс костного мозга, хотя основной причиной лейкопении считают перераспределение Т-клеток периферической крови в место болезни (22, 51, 199). Лейкемоидная реакция, эозинофилия и тромбоцитопения встречаются редко.
Околоушные железы. Сочетание лихорадки, увеличения околоушных желёз, переднего увеита и паралича лицевого нерва называют синдромом Хеерфордта (Heerfordt). Менее, чем у 6% больных встречается односторонний или двусторонний паротит, проявляющийся опуханием и болезненностью желёз. Примерно в 40% случаев паротит разрешается спонтанно.
Проявления со стороны эндокринной системы. Гиперкальциемия возникает у 2-10% больных саркоидозом, гиперкальцийурия встречается примерно в 3 раза чаще (200, 201). Эта патология является следствием нарушения регуляции выработки 1,25-(OH)2-D3 (кальцийтриола) активированными макрофагами и клетками гранулёмы (200, 201). Нераспознанная постоянная гиперкальциемия и гиперкальцийурия может привести к нефрокальцинозу, камням в почках и почечной недостаточности (202). Вследствие поражения гипофиза и гипоталямуса может развиться несахарный диабет. Редко встречаются гипо- и гипертиреоидизм, гипотермия, угнетение функции коры надпочечников и вовлечение передней доли гипофиза (203).
Репродуктивные органы.Бессимптомные гранулёмы могут возникать в любом участке женской репродуктивной системы, включая молочную железу. Наиболее часто бывает поражена матка. Мужские половые органы поражаются редко. Однако при подозрении на злокачественные поражения семенников треть больных с этим типом поражения могут быть подвергнуты бессмысленной орхиэктомии (204).
Почки.В редких случаях гранулёматозный процесс может непосредственно поражать почки и вызывать интерстициальный нефрит. Гораздо чаще почечная недостаточность развивается вследствие гиперкальциемии и нефрокальциноза. Саркоидоз почек может быть сходен с опухолью (205, 206).

Специфические ситуации
Саркоидоз у детей.Kendig пронализировал104 случая, в которых возраст пациентов составлял 15 лет и моложе, и показал, что поражение органов у детей сходно с таковым у взрослых (207). Диагноз саркоидоза следует исключать у детей с кожными высыпаниями, увеитом, лимфаденопатией и поражением лёгких. Прогноз у детей более оптимистичен, чем у взрослых (208).
Саркоидоз и беременность. Саркоидоз не оказывает неблагоприятного влияния на беременность, но может давать обострение после родов, поэтому в течение 6 месяцев после родоразрешения необходимо провести контрольную рентгенограмму. Частота спонтанных абортов, невынашивания и врождённых аномалий плода у больных саркоидозом не отливается от таковых у женщин, не страдающих саркоидозом (184, 209).
Саркоидоз у пожилых. Хотя многие больные саркоидозом доживают до преклонных лет, лишь у немногих из тех, кому за 65 лет саркоидоз выявляется впервые. При наблюдении таких пациентов важно иметь ввиду, что злокачественные новообразования лёгких, желудка, кишечника и даже матки приводят к учащению гранулёматозных реакций в дренирующих лимфатических узлах. Эта локальная саркоидная реакция должна быть дифференцирована от мультисистемного саркоидоза (210, 211).

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ
Диагноз саркоидоза требует сопоставимой клинической картины, гистологического доказательства наличия неказеифицированной гранулёмы и исключения других заболеваний, способных взывать сходную клиническую или гистологическую картину. Наличие неказеифицированной гранулёмы только в одном таком органе, как кожа, не позволяет ставить диагноз. Диагностический процесс при саркоидозе предусматривает достижения четырёх целей: 1) обеспечить гистологическое подтверждение наличия заболевания; 2) определить протяжённость и тяжесть заболевания; 3) оценить течение заболевания - стабильное или прогрессирующее; 4) оценить целесообразность проведения лечения.

Биопсия
При наличии соответствующей клинической картины первым шагом является определение места для проведения биопсии. В большинстве случаев рекомендуется трансбронхиальная биопсия лёгких (ТБЛ). Диагностические возможности метода зависят от опыта оператора и колеблются от 40% до 90%, если берётся 4-5 биоптатов (212). Риск процедуры в опытных руках низок.
Тщательное обследование больного может обнаружить другие возможные места для взятия биоптатов, например, кожи, губ или поверхностно расположенных лимфатических узлов. Очень информативным местом для взятия биоптата являются грануляции рубцов (свежая гранулёматознозная реакция в местах старых рубцов). Биопсия участков узловатой эритемы бесполезна, поскольку в ней нет гранулём. Биопсия печени показана редко, только когда имеются клинические или биохимические признаки её поражения. В настоящее время более не рекомендуется прескаленная биопсия. В некоторых случаях место взятия биоптата может быть установлено при сканировании с ⁶⁷Ga (213, 214).
В случаях, когда бронхиальная или трансбронхиальная биопсия неинформативны, когда других подходящих мест для биопсии определить не удаётся, то показана хирургическая биопсия лёгких, после того как по рентгенограммам или РКТ будет определено место поражения. Выявление медиастинальной аденопатии при проведении РКТ является показанием к биопсии при медиастиноскопии, перед тем как проводить видеоторакоскопическую биопсию (VTLB) или открытую биопсию лёгких (215, 216). Диагностическая ценность всех этих процедур составляет 90% и более. Частота осложнений и необходимости остаться в стационаре после медиастиноскопии гораздо ниже, чем после хирургической биопсии лёгких. Преимуществом VTLB является возможность взятия биоптата как лёгких, так и лимфатических узлов.

Больные без гистологии
Некоторые больные отказываются от биопсии, у других поражение лёгких слишком тяжелы для проведения манипуляций. Клинические и/или рентгенологические признаки сами по себе являются диагностичными для больных с I стадией (достоверность 98%) или II стадией саркоидоза (89%), однако менее точны для больных с III стадией (52%) или же стадией 0 (23%) этого заболевания (217). Больным, у которых имеется классический синдром Лёфгрена, состоящий из лихорадки, узловатой эритемы, артарлгии и двусторонней лимфаденопатии корней лёгких, может не потребовать проведения биопсии, если происходит быстрое спонтанное разрешение процесса. В некоторых случаях помогает взятие жидкость БАЛ и исследование субпопуляций лимфоцитов. Согласно данным Costabel отношение CD4/CD8 более, чем 3,5 имеет чувствительность 53%, а специфичность 94%, прогностическая ценность положительного результата составляет 76%, а отрицательного результата - 85% (218). Иными словами значение CD4/CD8 > 3.5 позволяет диагностировать саркоидоз с вероятностью 94%, даже если трансторакальная биопсия была неинформативной. Сходные результаты получили Winterbauer и соавторы (219). Биопсия слизистой оболочки бронхов может быть проведена при той же процедуре; у 41-57% больных саркоидозом удаётся обнаружить неказеифицированные гранулёмы (220-222). Появление Панда-паттерна в сочетании с Лямбда-паттерном при сканировании с ⁶⁷Ga всего тела может подтверждать диагноз саркоидоза и устранять необходимость в инвазивных диагностических процедурах (223). Однако данные этого исследования представлены в небольшом количестве наблюдений (213). В некоторых медицинских центрах доступен антиген Квейма-Зильцбаха, с ним проводится тест, который помогает диагностировать саркоидоз (224). Показания к нему сохраняются при нормальных рентгенограммах и РКТ, в случаях увеитов неизвестной природы, гиперкальцийурии, гранулёматозе печени, предполагаемом нейросаркоидозе, рецидивирующей узловатой эритеме (225). При этой процедуре возможен занос инфекционного агента, если антиген плохо приготовлен или плохо проконтролирован. Легкое повышение уровня АПФ сыворотки крови не имеет диагностического значения, поскольку это встречается при многих болезнях (226). Увеличение этого показателя более, чем в 2 раза от нормы менее характерно для других заболеваний, хотя может встречаться при других гранулёматозах, таких как туберкулёз, болезнь Гоше (Gaucher) и гипертиреоидизме.

Дальнейшие исследования
Для всех больных, у которых установлены характерные клинические и рентгенологические признаки, рекомендуется дообследование (табл. 5). Исследование функции внешнего дыхания является важным для оценки изначального повреждения лёгкого и определения точки отсчёта для последующей оценки улучшения и ухудшения в течении лёгочного поражения. Поэтому, также как анамнез, физикальное обследование и рентгенограмма органов грудной клетки, оценка ФВД показана всем пациентам. Отклонения в функции лёгких обнаруживают только у 20% с I-й стадией саркоидоза, тогда как при II, III или IV стадиях эти нарушения составляют 40-70%. Наиболее информативными считаются снижение диффузионной способности лёгких и ЖЕЛ (227-229). Встречаются как обструктивные, так и рестриктивные нарушения. Рекомендуемый объём первичного исследования больного саркоидозом приведён в таблице 5.

Таблица 5 Рекомендуемое начальное обследование больного саркоидозом

Анамнез (воздействие факторов окружающей среды и профессии, симптомы)
Физикальное обследование
Прямая обзорная рентгенограмма органов грудной клетки
Исследование функции дыхания: спирометрия и Dlco
Клинический анализ крови: белая кровь, красная кровь, тромбоциты
Содержание в сыворотке крови: кальция, печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЩФ), креатинин, азот мочевины крови
Общий анализ мочи
ЭКГ
Обследование офтальмолога
Туберкулиновые кожные пробы

Некоторым больным показано проведение РКТ. Показаниями для этого являются: (1) атипичная клиническая и/или рентгенологическая картина, (2) выявление таких осложнений лёгочного заболевания, как бронхоэктазы, аспергиллома, лёгочный фиброз, тракционная эмфизема или подозрение инфекции или злокачественного образования, и (3) нормальная рентгенографическая картина при клиническом подозрении на болезнь.
У большинства больных классическими проявлениями саркоидоза на РКТ являются (230): (1) широкое распространение мелких узелков, расположенных бронховаскулярно и субплеврально; (2) утолщение междольковых перегородок, (3) нарушения архитектуры лёгких, и (4) конгломератные массы. Реже встречаются: (1) сотовое лёгкое, (2) образование кист и бронхоэктазов, и (3)признаки консолидации альвеол.
При внелёгочном саркоидозе при необходимости должны проводится исследования, приведённые в таблице 6. Например, вовлечение в процесс миокарда может быть распознана при Холтеровском мониторировании, эхокардиографии и сканировании с таллием, а поражение ЦНС - при ЯМР и РКТ исследованиях.
Клиническую активность определяют на основании начала, опасности и постоянства симптомов или же признаков, непосредственно связанных с саркоидозом. Длинный список маркёров активности относят к потенциальным диагностическим средствам или индексам 'активации' (231, 232). Некоторые из этих маркёров указывают на прогрессирование болезни в одном органе, но не позволяют выявить прогрессирования в другом. Таблица 6 описывает наиболее часто используемые маркёры.

ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ
Клинические признаки, естественное течение и прогноз саркоидоза варьируют достаточно широко, с тенденциями к обострениям и ремиссия, либо спонтанно, либо в ответ на лечение (22,179, 233). Спонтанная ремиссия характерна примерно для 2/3 больных, тогда как хроническое течение и прогрессирование - для 10-30% (23, 25, 28-30, 62, 179, 234). Серьёзные внелёгочные поражения (например, сердца, ЦНС, печени) встречаются в 4-7% случаев саркоидоза с клиническим проявлениями со стороны этих органов и систем, частота растёт с прогрессированием болезни (22, 23, 25, 28, 175, 229, 235). Понимание естественного течения болезни затруднено ввиду частого назначения кортикостероидов больным с выраженными или прогрессирующими симптомами со стороны лёгких или при внелёгочных поражениях (229, 233, 236). В абсолютном большинстве опубликованных работ от 1/3 до ? больных саркоидозом получали кортикостероиды (22, 23, 25, 28, 45, 229, 235). У большинства больных отмечено улучшение или стабилизация процесса, однако при снижении дозы или отмене гормонов обострения отмечены в 16-74% наблюдений (22, 23, 25, 28, 36, 74, 229, 235, 237). Оценка болезненности и смертности от саркоидоза достаточно трудна. Однако не менее 10-20% больных саркоидозом страдают от его осложнений и последствий (лёгочных или внелёгочных).
Смерть от саркоидоза встречается у 1-5% больных, обычно вследствие прогрессирующей респираторной недостаточности, либо поражения ЦНС или сердца (29, 30, 36, 42, 74,152, 233, 235, 238-241). Различия в смертности отражают неоднородность тяжести заболевания, точек зрения специалистов, а также разные генетические и эпидемиологические факторы. По данным из неспециализированных учреждений США и Скандинавии, в которых преобладали белокожие пациенты, у многих больных саркоидоз был бессимптомен (29, 30, 62, 234). В таком контексте смертность не превышала 1%, а серьёзные клинические проявления встречали не часто. В отличие от этого, в публикациях из центров, куда специально направляли больных, число больных с тяжёлым и прогрессирующим течением непропорционально, что приводит к высокой частоте клинических проявлений и летальных исходов (22, 23, 25, 28, 36, 237, 242). Клинические проявления и причины смерти варьируют в разных географических регионах (что может отражать генетические факторы и состояние окружающей среды). В Японии 77% смертных случаев при саркоидозе связывали с поражением сердца (60). В США большинство больных умирают от осложнений со стороны лёгких: 13-50% смертей относят за счёт поражения миокарда (74,152, 241).

Влияние этнических и генетических факторов на прогноз
На клиническое течение и прогноз саркоидоза влияют этнические и генетические факторы (237, 242, 243). У афро-американцев чаще встречаются внелёгочные проявления саркоидоза, хронический увеит, lupus pernio, кистозные изменения костей, хроническое прогрессирование заболевания, угрожающий прогноз течения болезни и высокая частота рецидивов и обострений (28, 36, 237, 242, 244). Некоторые исследования указывают на то, что лейкоцитарные или главные антигены главного комплекса гистосовместимости человека (HLA) могут быть маркёрами прогноза и локализации проявлений саркоидоза (102, 104, 120, 121, 123, 243, 245-248). Эти исследования не окончательные и требуется дальнейшее исследование роли HLA-маркёров в прогнозе и клинических проявлениях саркоидоза.

Таблица 6 МАРКЁРЫ АКТИВНОСТИ САРКОИДОЗА

Клинические
Лихорадка
Увеит
Erythema nodosum
Lupus pernio
Изменения рубцов
Полиартралгия
Спленомегалия
Лифаденопатия
Увеличение слюнных и слёзных желёз
Признаки патологии миокарда
Паралич лицевого нерва или другие неврологические симптомы и признаки
Прогрессирование респираторных симптомов (одышка, кашель)

Биохимические или инструментальные
АПФ сыворотки крови
Гиперкальциемия
Ухудшение функции лёгких
Жидкость БАЛ: лимфоцитарный альвеолит и высокое отношение CD4/CD8
Патология на ЭКГ, ЭхоКГ и при сканировании с таллием
Отклонения в функциональных исследованиях печени

Изображение
Прогрессивные изменения на рентгенограммах или РКТ
Ослабление 'матового стекла' при РКТ высокого разрешения
Положительные данные захвата ⁶⁷Ga
Ангиография глаз с флюоресцеином
ЯМР или РКТ головного мозга
Обнаружение костных кист

Клинические факторы, имеющие прогностическое значение
Узловатая эритема и проявления активного воспаления (например, лихорадка, полиартрит) более типичны для определённых расовых групп и HLA-типов и указывают на прекрасный прогноз (25, 120, 121, 190, 237, 244, 245). Эти признаки сопровождаются высокой частотой (>80%) спонтанных ремиссий (20, 26, 78, 121, 196, 249-251). Синдром Лёфгрена встречается у 20-30% белых пациентов (25, 78, 121, 250) и у 4% больных азиатского происхождения (25). Узловатая эритема и лихорадка обычно дают спонтанную ремиссию в течение 6 недель; разрешение лимфаденопатии может быть отсрочено до 1 года и более (179, 190). В этих случаях редко требуется назначение кортикостероидов.
Ряд клинических признаков связывают с хроническим и прогрессирующим течением саркоидоза. Плохими прогностическими факторами являются lupus pernio (28,190), хронический увеит (28,190, 202), начало заболевания в возрасте старше 40 лет (29), хроническая гиперкальциемия (28, 29, 252), нефрокальциноз (28, 202, 253), чёрная раса (25, 28, 237, 242), прогрессирование саркоидоза лёгких (26, 78,184,196, 249, 254), вовлечение слизистой носа (28), кистозные изменения костей (28, 255, 256), нейросаркоидоз (193, 257, 258), поражение миокарда (175) и хроническая дыхательная недостаточность (241).

Значение рентгенологической стадии (по рентгенограмме органов грудной клетки)
Во многих исследованиях рентгенографическая стадия саркоидоза рассматривается как прогностический фактор (23, 25, 28-30, 62, 233, 234). При стадии I рентгенограмма обычно улучшается спонтанно, либо картина стабильна. Выявление аденопатии корней лёгких не свидетельствует об активности болезни или необходимости начинать лечение; тяжёлая клиническая картина или поздние осложнения редки для саркоидоза I стадии. В отличие от этого клинические проявления и смертность значительны среди больных с хроническими паренхиматозными инфильтративными изменениями в лёгких (рентгенологические стадии II, III и IV). Спонтанная ремиссия встречается у 55-90% больных при I стадии саркоидоза; 40-70% при стадии II; 10-20% при стадии III и никогда на стадии IV (23, 25, 28-30, 45, 62, 233, 234).
Как долго следует наблюдать больного для того, чтобы узнать возникнет ли спонтанная ремиссия? В проспективных исследованиях спонтанная ремиссия отмечалась в 16-39% наблюдений в течение 6-12 месяцев с момента выявления первых симптомов (45, 229, 236). Более 85% спонтанных ремиссий отмечено в течение 2 лет (29). Среди больных со спонтанной ремиссией поздние рецидивы отмечены только в 2-8% случаев (29, 45, 229, 237). Отсутствие спонтанной регрессии в течение 24 месяцев указывают на хроническое или персистирующее течение саркоидоза (29). В различных работах (23, 25, 28-30, 45, 62, 229, 233, 234, 237) поздние осложнения или прогрессирование болезни были редки среди больных (на начальной стадии наблюдения) с нормальной рентгенограммой или рентгенологической стадией I со стабильной лимфаденопатией корней лёгких (BHL). Прогноз при стадиях I и II неоднороден. У некоторых больных с лёгочной инфильтрацией бывают симптомы, значительная дисфункция лёгких, тогда как другие остаются бессимптомными. Рентгенограмма органов грудной клетки не позволяет надёжно различить активное воспаление от фиброза. Клиническое понимание 'стабильности' основано на начальных симптомах и степени функциональных потерь.

Проспективные клинические испытания
Понимание естественного течения саркоидоза может основано на изучении проспективных исследований, в которых при случайной выборке пациентов делили на получающих кортикостероиды и не получающих (39, 44). Однако больные с тяжёлым или прогрессирующим течением саркоидоза не были включены в такие испытания. Включавшиеся в разработку пациенты были либо были бессимптомными, либо имели минимальные проявления, что связывают с хорошим прогнозом. Это изначальное существенное ограничение не позволяло в исследовании определить различия в лечебных подходах (39, 44). Недавно опубликовано проспективное, но не рандомизированное исследование 91 ранее нелечённого больного саркоидозом (229). Изначально кортикостериды были назначены 36 больным (40%) в связи с прогрессивным ухудшением функции внешнего дыхания или серьёзными внелёгочными проявлениями (229). Оставшиеся 55 больных (60%) наблюдались без лечения и только 8 из них (16%) потребовалось позднее назначить кортикостероиды. При дальнейшем наблюдении состояние 61% больных (как лечённых, как и не лечённых) оставалось стабильным; в 31% случаев произошло улучшение; только в 8% наблюдений произошло ухудшение состояния. Последующее назначение течение улучшило состояние. Существенное влияние на исход мог оказывать тот факт, что 85% больных были белыми (229). Британским Торакальным Обществом проводилось проспективное наблюдение 149 больных саркоидозом на стадиях II или III (45). Кортикостероиды были назначены 33 больным при наличии симптомов на момент выявления. Остальные 116 больных наблюдались без лечения в течение 6 месяцев. У 58 из них за это время произошло улучшение, а у остальных 58 состояние было стабильным. Важно, что только у 1 больного со спонтанной ремиссией развился поздний рецидив, потребовавший назначения кортикостероидов.

Наблюдение за больными
Наблюдение за больными саркоидозом должно быть наиболее интенсивным в течение первых двух лет после выявления для того, чтобы определить прогноз и необходимость назначения (или не назначения) лечения. Для стадии I достаточно наблюдать каждые 6 месяцев. Для стадий II, III, IV это следует делать чаще (каждые 3 месяца). Лечебное вмешательство показано больным с тяжёлой, активной или прогрессирующей болезнью. Всех больных (вне зависимости от рентгенологической стадии) следует наблюдать минимум в течение 3 лет после прекращения лечения. Позднее наблюдение не требуется до тех пор, пока не возникнут новые или усилятся старые симптомы, либо возникнут внелёгочные проявления заболевания. Постоянная стабильная бессимптомная стадия I не требует назначения лечения, но предусматривает длительное наблюдение (не реже 1 раза в год). Больные с персистирующим течением на стадиях II, III и VI вне зависимости от того, назначено лечение или нет, также требуют длительного наблюдения (как минимум, ежегодного). Как мы уже подчёркивали, большего внимания требуют пациенты, у которых ремиссия была вызвана назначением кортикостероидов, ввиду большей частоты обострений и рецидивов среди них (45, 237). В отличие от них, прогрессирование болезни или рецидивы редки у больных со спонтанной ремиссией (45, 229, 237). Больные с серьёзными внелёгочными проявлениями требуют длительного наблюдения вне зависимости от рентгенологической стадии процесса.
В течение периода наблюдения всем больным показан контроль симптомов, повтор физикального обследования, рентгенография органов грудной клетки и исследование внешнего дыхания. Последующие исследования зависят от первичного поражения органов или новых симптомов или данных обследования. Например, больному с одышкой или снижением функции лёгких следует провести пробу с нагрузкой или РКТ.

ЛЕЧЕНИЕ САРКОИДОЗА
Мнение о симптомах и/или признаках, требующих назначения кортикостероидной терапии, остаются противоречивыми. У больных с такими проявлениями заболевания, как поражение кожи, передний увеит или кашель применяются кортикостероиды местного действия. Системное лечение кортикостероидами проводится больным с системным поражением, при наличии жалоб. Системная гормональная терапия необходима при вовлечении сердца, неврологическом поражении, поражении глаз, не реагирующем на локальную терапию, а также при гиперкальциемии. Применение системного лечения при лёгочном и других внелёгочных проявлениях пока вызывают дискуссию, но большинство врачей считает, что прогрессирование симптомов является показанием к лечению (229, 233, 259). Больные с постоянными изменениями в легких (инфильтрацией) или при прогрессирующем ухудшении параметров дыхания даже при отсутствии симптомов требуют лечения (45). Больные, требующие постоянного лечения кортикостероидами, могут быть лечены противомалярийными средствами и цитостатиками (260). В некоторых рефрактерных случаях и развития тяжёлой дыхательной недостаточности, показана трансплантация лёгких.

Кортикостероиды
Ранее проведённые исследования показали, что короткие курсы лечения адренокортикотропным гормоном (АКТГ) или кортизоном могут благоприятно влиять на инфильтративные изменения, выявляемые на рентгенограммах, а длительное лечение кортизоном приводит к рассасыванию гранулём, что было доказано при проведении повторных биопсий (32). Применение кортикостероидов per os обычно приводит к облегчению респираторных симптомов, улучшению рентгенографической картины и функции внешнего дыхания (34, 35, 40, 41, 43, 45, 229, 261-263). Однако возобновление симптомов и рентгенографической картины происходят достаточно часто после прекращения лечения, в некоторых группах рецидивы отмечены чаще, чем у 1/3 больных в течение 2 лет по окончании терапии (35, 261).
Оптимальная доза и длительность применения кортикостероидов не были изучены в рандомизированных, проспективных испытаниях. Доза и длительность лечения часто должны быть индивидуализированы. При саркоидозе лёгких начальная доза чаще всего 20-40 мг в сутки, либо её эквивалент через день (259). Более высокие дозы требуются при поражении сердца или ЦНС. Спустя 1-3 месяца следует оценить ответ на проведённое лечение. Если через 3 месяца лечения эффект не получен, то мало вероятно, что дальнейшее лечение кортикостероидами принесёт успех. С этого момента следует начать поиск причин отсутствия эффекта лечения, таких как наличия необратимых фиброзных изменений, плохого сотрудничества больных, неадекватности дозировки, либо рефрактерности к кортикостероидной терапии. Среди тех, у кого на 3-й месяц достигнуто улучшение, дозу снижают до 5-10 мг в сутки, либо через день. Лечение следует продолжать не менее 12 месяцев. Иногда больные с недавно выявленным заболеванием и незначительными проявлениями дают ремиссию на 3-6-й месяц. Больным с синдромом Сьёгрена кортикостероиды могут быть назначены только в том случае, когда неэффективны НПВС. Больной саркоидозом нуждается в наблюдении после снижения дозы гормона и его отмене для того, чтобы не пропустить обострения. У некоторых пациентов с повторяющимися обострениями следует проводить длительное лечение малыми дозами гормонов (35, 261).
Местное применение кортикостероидов показано больным с поражением кожи, иритами и увеитами, полипами носа и патологией дыхательных путей (264-269). Фторсодержащие стероиды не следует применять при лечении кожи лица. Хотя рандомизированных исследований не проводилось, очевидно, что местное лечение с применением кремов, капель, спреев и инъекций упрощает лечение. Ингаляционные стероиды применяются в лечении саркоидоза лёгких. Ряд работ свидетельствуют об их эффективности (264-268, 270, 271), но их эффективность отмечается не всегда (269).

Цитотоксические средства
При лечении саркоидоза применяли различные цитостатики. Несмотря на то, что у отдельных больных эти препараты были эффективны, нет данных, на основании которых можно было определить показания к них назначению. Опираясь на безопасность и эффективность предпочтение следует отдать метотрексату и азатиоприну (260). Циклофосфамид должен быть зарезервирован для рефрактерных случаев.
Метотрексат.Оригинальные наблюдения лечения метотрексатом ограничены случаями, в которых описаны его эффективности при рефрактерном саркоидозе (272-275). Один центра опубликовал результаты применения метотрексата при хроническом саркоидозе. Среди 50 больных у 33 метотрексат был эффективен, ещё у 9 больных эффект был достигнут при сочетании с низкими дозами преднизона (276, 277). В двух других сообщениях подобный эффект был достигнут при лечении кожного саркоидоза (278, 279). Рецидивы по окончания лечения метотрексатом часты, но в 26 случаях из 27 повторное применение метотрексата было эффективным (277). Всё указывает на то, что метотрексат подавляет, но не лечит болезнь.
Азатиоприн.Ограниченное число публикаций указывает на эффективность лечения азатиоприном (258, 280, 281). Две серии наблюдений показали хороший эффект применения этого цитостатика с и без одновременного применения преднизона (282, 283). В этих работах азатиоприн назначали больным хроническим саркоидозом. Его эффективность была подобной метотрексату. Опыт лечения азатиоприном больных после пересадки органов, а также больных ревматоидным артритом свидетельствует об относительной безопасности и эффективности этого препарата.
Другие цитостатики.Хлорамбуцил в сочетании с низкими дозами преднизолона применялся у небольшого количества больных. Ответ был подобен таковому при лечении метотрексатом или азатиоприном (284, 285). Риск развития злокачественных процессов при лечении хлорамбуцилом значительно выше, чем при использовании метотрексата и азатиоприна. В связи с этим большинство врачей отказались от этого препарата. Циклофосфамид также применялся у небольшого числа пациентов (258, 286-288). Высокая токсичность ограничивает его применение у тяжёлых больных, рефрактерных к другим препаратам. В небольших группах больных с неврологическими изменениями, без успеха лечённых другими препаратами, некоторым пациенты помогал циклофосфамид (289).

Токсичность
Таблица 7 обобщает токсические эффекты цитостатиков, применявшихся при лечении саркоидоза. Для них характерны такие общие проявления, как гематологические и желудочно-кишечные реакции, тератогенность и карциногенность. Больных следует регулярно наблюдать, оценивая влияние препаратов на костный мозг. Тошнота и рвота встречаются при применении любых цитостатиков, но чаще всего они зависят от дозы (290-292). Все цитостатики тератогенны для мужчин и женщин, следует предохраняться от зачатия в период лечения (293, 294). Менее тератогенен азатиоприн. Циклофосфамид приводит к ранней менопаузе и аспермии, хотя и другие препараты могут приводить к этому. Тератогенный эффект может проявляться в течение 6 месяцев после приёма последней дозы метотрексата. Описано много случаев рождения нормальных детей от лиц, получавших цитостатики, но риск развития фетальных пороков велик.

Таблица 7АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ САРКОИДОЗА

Шкала в таблице: 0 - отсутствуют, 1 - минимальные, 2 - встречаются иногда, 3 - значительные проблемы, требующие снижения дозы или применения другого средства
Применение цитостатиков сопровождается повышенным риском развития лимфопролиферативных нарушений и карцином. У метотрексата канцерогенность минимальная (295-297). Эту группу препаратов связывают также с гиперчувствительными пневмонитами и гепатотоксичностью (289, 298-300). При пересадке органов применение азатиоприна сопровождалось повышением риска злокачественных образований (301-303), тогда как при ревматоидном артрите это не отмечалось (304). Хлорамбуцил увеличивает риск лимфопролиферативных нарушений. С циклофосфамидом связывают риск развития лимфопролиферативных опухолей и карциному. Более того, имеется риск развития рака мочевого пузыря и гематурии (305-307). Гематурия является весомым показанием для прекращения лечения этим препаратом.
Токсичность метотрексата может быть снижена применением фолиевой или фолиниевой кислоты (308). Некоторые авторы рекомендуют проведение биопсии печени для мониторирования гепатотоксичности после каждой кумулятивной дозы в 1-1,5 г. Метотрексат выводится почками и потому его применение не рекомендуется при значительной почеченой недостаточности. Активные метаболиты азатиоприна метаболизируются метилтрансферазой. У небольшой части популяции отсутствует фенотип этого энзима, ведущий к избыточному уровню 6-меркаптопурина и увеличению положительности эффекта препарата (309, 310). Геморрагический цистит, вызываемый циклофосфамидом, может быть уменьшен повышенным потреблением жидкости. Тем не менее следует регулярно повторять анализы мочи для контроля этого токсичного проявления и связанного с ним рака мочевого пузыря (306).

Другие средства
Наиболее часто используемыми противомалярийными средствами лечения саркоидоза являются хлорохин и гидроксихлорохин. Siltzbach и Teirstein лечили 43 больных с внутригрудными или кожными поражениями и отметили улучшение более, чем в половине случаев. Вероятность успеха лечения у больных с более выраженными рентгенологическими изменениями была ниже (311). Хлорохин был особенно эффективен при lupus pernio и гиперкальциемии (312). В рандомизированном двойном слепом исследовании при применении хлорохина и плацебо в течение 4 месяцев, очищение рентгенограммы было отмечено при лечении хлорохином. Однако спустя 8 месяцев после прекращения лечения различий не было (313). Однако длительное применение применения хлорохина может приводить к необратимой ретинопатии и слепоте; тщательное обследование у офтальмолога необходимо проводить каждые 3-6 месяцев. Ввиду высокого риска ретинопатии лечение хлорохином лучше всего ограничивать 6 месяцами (314). Гидроксихлорохин применялся в течение длительного времени без повреждения сетчатки (314). Гидроксихлорохин вызывает разрушение инсулина в печени, угнетение глюконеогенеза и усиливает утилизацию глюкозы периферическими тканями (315). Это можно использовать при лечении саркоидоза лёгкого или среднетяжёлого течения у больных с сахарным диабетом. Следует отдать предпочтение гидроксихлорохину ввиду более низкой степени риска окулотоксичности.
Была доказана эффективность нестероидных средств в лечении саркоидоза, особенно при проявлениях болезни со стороны опорно-двигательного аппарата и узловатой эритеме (46). Противогрибковое средство кетоконазол, известный ингибитор стероидной оксидазы цитохрома Р-450, снижает уровень циркулирующего 1,25-гидроксивитамина D3 и кальция в сыворотке крови у больных с гиперкальциемией вследствие саркоидоза (316, 317).
При рефрактерном саркоидозе предлагается применение некоторых других агентов. Циклоспорин был малоэффективен (318) или неэффективен (319, 320) при лечении саркоидоза лёгких. Его применение ограничено высокой токсичностью. Он может помочь некоторым больным с рефрактерным нейросаркоидозом, когда лечение кортикостероидами и иммунодепрессантами оказалось неэффективным (258, 321). В некоторых случаях применялась лучевая терапия, и в некоторых случаях был отмечен эффект (322). Мелатонин, талидомид и пентоксифиллин также были полезны в некоторых случаях (323-325).

Лечение сопутствующих состояний и осложнений
У больных с фиброзными изменениями частыми осложнениями являются бронхоэктазы. В этих случаях может потребоваться лечение антибиотиками. При саркоидозе заслуживает внимание такое осложнение бронхоэктазов, как формирование аспрегиллёмы. В многих случаях это приводило к фатальному лёгочному кровотечению. Известно применение противогрибкового средства интраконазола, но нет контролируемых испытаний, доказывающих его эффективность. В некоторых случаях эффективны были хирургическая резекция и эмболизация бронхиальных артерий.
Наиболее частым осложнением является остеопороз. Риск остеопороза увеличивают глюкокортикотиды. Однако после прекращения кортикостероидной терапии остеопороз может быть обратим, особенно у лиц в возрасте старше 50 лет (326). При лечении саркоидоза дефлазакортом (deflazacort) - новым, сохраняющим кости кортикостероидом, отмечен клинический эффект и минимальные проявления остеопороза (326, 327). Среди средств предупреждения развития остеопороза предложены витамин D или дополнительное применение кальция, назальный кальцитонин и бифосфонаты. Особую осторожность следует соблюдать при использовании витамина D и кальцийсодержащих препаратов и добавок при саркоидозе, поскольку само заболевание вызывает гиперкальциемию и гиперкальцийурию вследствие повышение эндогенного витамина D. Гиперкальциемия и гиперкальцийурия могут исчезать во время лечения саркоидоза, но при проведении кальцийзамещающей терапии требуется тщательный контроль уровня кальция в крови и моче. Встречаются работы, в которых при назначении кальцитонина и бифосфонатов показана обратимость остеопороза, вызванного стероидной терапией саркоидоза (328).
Больные саркоидозом должны быть тщательно обследованы в отношении таких системных симптомов, как миалгия и усталость, утомляемость. Этим больным и пациентам с выраженной дыхательной недостаточностью может помочь лёгочная реабилитация. Гипоксемия в покое или при нагрузке может потребовать дополнительной оксигенотерапии.
Известно, что при терминальных стадиях саркоидоза успешно проводились трансплантация лёгких и других органов (329). К сожалению, в донорском лёгком описано развития саркоидоза (330). Тем не менее похоже, что посттрансплантационная иммуносупрессивная терапия позволяет удержать саркоидоз под контролем (331).

КОМИТЕТ
Gary W Hunninghake* (Iowa City), Ulrich Costabel* (Essen), Masayuki Ando (Kumamoto), Robert Baughman (Cincinnati), Jean Francois Cordier (Lyon), Ronald du Bois (London), Anders Eklund (Stockholm), Masanori Kitaichi (Kyoto), Joseph Lynch (Ann Arbor), Gianfranco Rizzato (Milan), Cecil Rose (Denver), Olof Selroos (Lund), Gianpietro Semenzato (Padua), Om. P. Sharma (Los Angeles),

*Отмечены сопредседатели.