7-Й КОНГРЕСС ВСЕМИРНОЙ АССОЦИАЦИИ ПО САРКОИДОЗУ

И ДРУГИМ ГРАНУЛЁМАТОЗАМ (WASOG) В СТОКГОЛЬМЕ.

Проф. А.А.Визель, старщий преподаватель М.Э.Гурылёва и студентка Е.А.Визель Казанского медицинского университета сделали полный перевод трудов последнего Конгресса по саркоидозу и предлагают читателям дайджест этих работ.

С 16 по 19 июня 2002 года в Стокгольме проходил 7-й Конгресс Всемирной ассоциации по саркоидозу и другим гранулёматозам (WASOG). Следует заметить, что до конца 60–х годов ХХ столетия международное внимание к саркоидозу было незначительным. Первая международная встреча по саркоидозу состоялась в 1958 году в Лондоне по инициативе доктора Джеймса (Geraint James), но в ней приняли участие лишь 22 человека. Однако с этого момента такие мероприятия стали проводить каждые 3 года. В 1984 году в свет вышел первый номер научного журнала “Sarcoidosis”, основанный в Милане профессором Джианфранко Риззатто, а в 1987 году всё в том же Милане во время Всемирного конгресса по саркоидозу была создана Всемирная ассоциация по саркоидозу и другим гранулёматозам (WASOG).

7-й Конгресс WASOG был представлен более, чем 100 работами из 22 стран: Бельгия, Великобритания, Германия, Греция, Дания, Индия, Иран, Испания, Италия, Латвия, Литва, Нидерланды, Польша, Россия, Словения, США, Финляндия, Чешская Республика, Швеция, Югославия, Южная Африка, Япония.

Обобщая материалы Конгресса можно отметить отчётливый переход в понимании саркоидоза от заболевания пульмонологического к заболеванию мультиорганному, системному. Мы сгруппировали представленные работы по рубриками в виде аналитического обзора.

Этиология. Nilsson K. и другие инфекционисты из Швеции в основу исследования взяли гипотезу о том, что риккетсии могут быть причиной хронического васкулита при саркоидозе. Используя полимеразную цепную реакцию (ПЦР), гистологические и иммуногистохимические методы они доказали, что у 26 из 30 пациентов в тканях присутствовали риккетсиоподобные организмы и предложили рассматривать их, как потенциальных возбудителей саркоидоза. Японские клиницисты Kataoka M. и соавторы также коснулись проблемы этиологии и патогенеза саркоидоза, изучая посредством ПЦР наличие ДНК грамположительных бактерий-сапрофитов семейства Propionibacteriae. Они установили, что лимфоциты лаважной жидкости больных саркоидозом сенсибилизированы бактериями P. acnes, которые возможно инициируют развитие альвеолита и гранулём у паренхиме лёгкого больного саркоидозом. Ishige Y. и соавторы из Токио доказали, что Propionibacterium acnes способны проникать в клетки эпителия, скелетных мышц или стромы. Сохраняясь там бактерии способны провоцировать гранулёматозное воспаление. В другом сообщении того же автора отмечено, что формирование гранулём не связано с заболеванием, вызываемым культурой Propionibacterium, а связано с нарушенным иммунным ответом на эти бактерии. Финской офтальмолог A.Karma изучал спирохету Borrelia burgdorferi, которую относят к возможным возбудителям саркоидоза. Он отметил, что в Финляндии болезнь Лайма эндемична для многих регионов, и распространённость саркоидоза там также высока. Учёный, однако, сделал вывод о том, что боррелиоз и саркоидоз вероятно не связаны между собой.

Сотрудники национального госпиталя в Токио S.Akagawa и соавторы изучали потенциальную связь между саркоидозом и туберкулёзом. Авторы привели доводы в пользу того, что возбудитель туберкулёза не является причиной развития саркоидоза.Teirstein A., Rossman M., Judson M. и соавторы опубликовали результаты мультицентрового изучения саркоидоза ACCESS (736 больных и 706 здоровых). Было выявлено большое количество вредных влияний окружающей среды и профессиональных факторов, которые могли вызвать саркоидоз. По данным ПЦР не было найдено инфекционных агентов. Никакого гена, который мог бы отвечать за возникновение саркоидоза также найдено не было. Культуры микобактерий не выросли. То есть этиология саркоидоза установлена не была.

Польские патофизиологи Dubaniewicz A., Bakowska A. и Hoppe A. отнесли саркоидоз к аутоиммунным заболеваниям, поскольку при этой нозологии чаще были выявлены аутоантитела.

К одной из попыток объяснить саркоидоз генетическими факторами можно отнести работу голландцев Rothkrantz-Kos S., Drent M. и соавторов. Однако им не удалось доказать, что полиморфизм гена промотора миелопероксидазы как-то влияет на патогенез и течение саркоидоза. В то же время Salobir B. и соавторы из Словении подтвердили роль D/I полиморфизма гена, отвечающего за АПФ. Работа показала высокую встречаемость варианта DD D/I полиморфизма АПФ-гена среди больных саркоидозом, однако, прогрессирование болезни в IV стадию с развитием необратимого фиброза было связано с вариантом II, а не с DD. По данным Grutters J.C. и соавторов (Нидерланды) аллель IL6 –174C может играть роль в определении тяжести саркоидоза или перерождение его в лёгочный фиброз.

Патогенез и морфология. Профессор С.Е.Борисов, представлявший на Конгрессе WASOG Россию, от имени коллектива НИИ фтизиопульмонологии Московской медицинской академии, представил серию оригинальных исследований. Так была поднята проблема оценки активности саркоидоза и путей предупреждения назначения лечения без веских к тому показаний. Авторы сделали оригинальный вывод о том, что изначально существуют два различных морфологических типа тканевой реакции при саркоидозе –– с преобладанием гранулёматоза и с преобладанием фиброза, которые коррелируют с клиническим течением заболевания.

Японские интернисты Kawai T. и соавторы отметили у больных саркоидозом повышение уровня гликопротеина KL-6, который является сывороточным маркером интерстициальной пневмонии. Однако корреляции между скоплением клеток и уровнем KL-6 в жидкости БАЛ не было. Были получены сведения пользу того, что в формировании гранулём при саркоидозе определённую роль играют интерлейкин-2 и Th1-хелперы. Mochizuki I. и др. показали важную роль эозинофилов в восстановительных процессах при саркоидозе. Шведские исследователи Stridh H. a.o. и соавторы отметили в жидкости бронхоальвеолярного лаважа активированные Т-лимфоциты, устойчивые к апоптозу, что может быть существенным фактором в развитии гранулём при саркоидозе. Osolnik K. и соавторы из Словении изучали информативность исследования клеточного состава индуцированной мокроты при саркоидозе и отметили, что её применение оправдано только при противопоказаниях к бронхоскопии и невозможности исследования лаважной жидкости. Moller D.R. и соавторы (США) не выявили реакции мононуклеаров на введение реагента Квейма in vitro, что связали с недостаточной биодоступностью предполагаемого антигена. Результаты данного исследования не позволили выявить статистически достоверной разницы между больными саркоидозом и контрольной группой ни по пролиферации лимфоцитов, ни по выработке цитокинов.

Течение и прогноз. Hoitsma E. и др. из Нидерландов изучили распространённость и характер болевого синдрома при саркоидозе, который встретился у 70,7% пациентов. Преобладали боль в суставах, мышцах и в грудной клетке. Hoitsma E. в соавторстве с пульмонологами из Бельгии отметили, что у 43% больных саркоидозом имело место ночное апноэ. Они отметили, что нарушения сна могут быть одной из причин синдрома усталости при саркоидозе. De Vries J. и Drent M (Маастрихт, Нидерланды) нашли связь между возникновением саркоидоза и пережитым стрессом. Также в Нидерландах Lenters M. и соавторы провели исследование, выявившее взаимосвязь между субъективным ощущением усталости и неработоспособности при саркоидозе и ухудшением функции дыхания и газообмена. На связь между качеством жизни и функцией дыхания больных саркоидозом указывали американские исследователи Yeager H. и др., использовавшие вопросник SF-36. Cox C.E., Judson M.A. и соавторы (США) на основания обследования 153 пациентов разработали собственный опросник для оценки качества жизни больных саркоидозом, представили его и отметили необходимость его дальнейших испытаний.

Е.Богородская, С.Борисов и В.Евфимьеский (Москва) подчеркнули значимость мониторинга состояния внешнего дыхания при саркоидозе, отметили распространённость обструктивных нарушений. Они сделали вывод о том, что оценка функции дыхания при внутригрудном саркоидозе должна быть основным методом исследования при выборе режима лечения и при контроле за его эффективностью. Испанские клиницисты Llopis F. и соавторы указали на высокую частоту нарушений проходимости на уровне мелких бронхов при саркоидозе вне зависимости от лучевой картины. Pavlovic-Popovic Z. и Djuric B. из Югославии также подчеркнули значимость бронхиальной обструкции при саркоидозе. Польские пульмонологи Puscinska E. и др. установили, что оценка функционального статуса при лёгочном саркоидозе при выявлении и в динамике может быть основана на оценке DLco и статической растяжимости лёгких. Glenn E.E. и Fulton G. из США изучали психо-социальные аспекты саркоидоза и отметили значимость службы поддержки больных, альтернативных методов лечения.

Японские пульмонологи Nagai S. и Izumi T. отметили, что в течение 1963–1999 годов от десятилетия к десятилетию происходило увеличение возраста вновь выявленных больных саркоидозом, возрастало число больных с внелёгочным саркоидозом, уменьшалось количество больных с саркоидозом I стадии. В совместной работе финских и японских клиницистов (Selroos O. и соавторы) были сопоставлены больные с гистологически верифицированным саркоидозом и без гистологической верификации, но с набором типичных маркёров, таких как активность АПФ, уровень Са и другие, и с исключением других сходных заболеваний. Разницы в течении саркоидоза у этих больных I, II и III стадиями обнаружено не было. Финские исследователи Pietinalho A. и соавторы изучали прогноз саркоидоза у больных молодого возраста. Им не удалось доказать гипотезу о том, что в молодом возрасте прогноз этого заболевания лучше, чем у лиц зрелого возраста. Эта же группа авторов установила, что больные с I и II стадиями саркоидоза с узловатой эритемой представляют собой гетерогенную в отношении прогноза группу.

Интернет-исследование, проведённое нами совместно с пульмонологом из Мемфиса (США) Норманом Соскелем (Vizel A.A., Soskel N.T., Gouryleva M.E., Vizel E.A.), показало, что подходы к саркоидозу в Татарстане (Россия) и США заметно различаются. Если в Татарстане саркоидоз выявляли преимущественно фтизиатры при флюорографии, то в США –– пульмонологи и терапевты. При этом в обеих странах преобладали пациенты со II типом саркоидоза. В США значительно чаще проводили гистологическую верификацию болезни, не встречалась тест-терапия противотуберкулёзными препаратами. Авторы из двух стран пришли к общему выводу о том, что в настоящее время нет оснований для пребывания больных саркоидозом в противотуберкулёзных учреждениях, подчёркнута значимость изоляции больных, получающих иммунодепрессанты, от больных туберкулёзом и другими инфекционными заболеваниями. В пользу этой точки зрения свидетельствует работа из Токио S.Akagawa и соавторы, в которой описано 4 случая заражения туберкулёзом больных саркоидозом. Shah A. и соавторы из Индии, где крайне высока распространённость туберкулёза, отметили, что каждому 2-му пациенту необоснованно назначалась противотуберкулёзная терапия. Ни в одной из работ, представленных на Конгрессе WASOG, не было данных в пользу взаимосвязи между саркоидозом и туберкулёзом.

Sorensen P.G. и соавторы из Дании отметили, что саркоидоз в этой стране в 88,7% случаев имеет те или иные клинические проявления, преобладают женщины, причём их доля растёт с возрастом. Лёгкие были поражены в 75%, а экстрапульмональные проявления имели место у 51% пациентов. Авторы подтвердили, что у больных с синдромом Лёфгрена, заболевание протекало мягко, доброкачественно. Наиболее частым экстрапульмональным проявлением было поражение кожи, а больше всего жалоб было на суставной синдром.

Bratkovskis M. и соавторы из Латвии отметили, что впервые с Латвии саркоидоз был диагностирован в 1958 году, а к 2000 году зарегистрировано всего 2810 случаев. Они отметили рост распространённости саркоидоза в этой стране. Gaidamoniene D. и соавторы из Литвы также описали саркоидоз, как болезнь с достаточно характерными проявлениями. Они разделили течение саркоидоза на острое, хроническое и рефрактерное, при этом преобладали пациенты с I рентгенологической стадией заболевания. Авторы отметили, что гормоны в Литве назначали только больным с персистирующими симптомами, однако в 31% случаев они оказались неэффективными, а частота рецидивов после стероидной терапии составила 30,7%.

Ainslie G.M., Bateman E.D. из Южной Африки провели изучение клиники саркоидоза в своей стране. Если в Северной Америке и Европе у афро-американцев саркоидоз встречается чаще и протекает тяжелее, то в Южной Африке не было различий между больными чёрной, белой и смешанной расы. Almonacid C. и соавторы из США и Испании сопоставили проявления гистологически верифицированного саркоидоза у афро-американцев и белых жителей Северной Америки различных этнических групп. Было установлено, что у белых намного чаще встречался синдром Лёфгрена, а афро-американцев –– поражения глаз, лимфатических узлов, потливость и потеря веса были намного характернее для афро-американцев; 3) наиболее частым органом-мишенью. Проявления внелёгочного саркоидоза были идентичными.

Amoli K. представил особенности проявления саркоидоза в Иране, которые проявились в достаточно благоприятном течении, потребности в назначении гормонов только в 57,7% случаев.

Shah A. и соавторы описали саркоидоз в Индии. Они отметили частые диагностические ошибки. Интересно, что несколько чаще саркоидоз встретился у мужчин. Авторы отметили высокую частоту гистологического подтверждения нозологии при лёгочных и внелёгочных поражениях, эффективность лечения преднизолоном с последующей высокой частотой рецидивов. Особенностями саркоидоза в Индии авторы сочли преобладание мужчин и хронический рецидивирующий фиброзирующий тип течения.

Две группы исследователей –– Andrikakos P. и соавторы и Rapti A. с соавторами –– констатировали, что саркоидоз в Греции встречается не часто, но его клинические проявления не отличаются от “типичного” международного представления. Fite E. и соавторы представили на Конгрессе особенности проявлений саркоидоза в Испании. В Барселоне заболеваемость саркоидозом была 1,5, в Мадриде –– 0,04, а в Каталонии 1,36 на 100 тыс. населения. При активном выявлении эта величина возросла до 3,7 на 100 тыс. населения. Сотрудники саркоидозной клиники Rottoli P. и коллеги из Италии отметили достаточно “стандартное” течение саркоидоза в своей стране. Они оценивали только гистологически верифицированные случаи и отметили преобладание женщин. У больных были одышка (25,8%), кашель (26,6%), лихорадка (25,8%), боли в суставах (18,3%), слабость (20,8%) и боли в грудной клетке (7,5%). У 23,3% больных была узловатая эритема. У большей части больных были I (41%) и II (30%) стадии и только 18,8% случаев было с III или IV стадиями. В 41% были внелёгочные поражения.

Кардиология. Pavlovic-Popovic Z. и соавторы из Югославии отметили, что у 50% больных саркоидозом лёгких имели место эхокардиографические нарушения, указывающие на возможную миокардиальную инфильтрацию, в 27% –– признаки вероятной лёгочной гипертензии. Vucinic V. и соавторы также из Югославии отметили, что у большей части больных лёгочным саркоидозом II и III стадии имелись ЭКГ-нарушения, которые коррелировали с результатами сканирования с технецием. Кардиологи и сотрудники центра по лечению саркоидоза (Gorgels A.P. и соавторы) из Нидерландов исследуя больных внутригрудным саркоидозом в 18% случаев обнаружили эхокардиографические признаки сердечной инфильтрации, а признаки лёгочной гипертензии –– в 12%. Ruchalski M. и соавторы из Польши оценивали состояние миокарда посредством специальных методов обработки ЭКГ. Они нашли связь между саркоидозом и возникновением поздних потенциалов даже на доклинических стадиях поражения сердца. Yazaki Y. и коллеги –– интернисты из Матсумото и Токио –– констатировали при саркоидозе не только гипертрофическую и дилятационную кардиомиопатию, но и микроангиопатию. Бельгийские клиницисты Surmont V. и соавторы настоятельно рекомендовали интенсивный скрининг кардиологической патологии при саркоидозе ввиду высокого риска злокачественных аритмий при этом заболевании, а при выявлении нарушений проводимости –– имплантацию внутрисердечного дефибриллятора. Известные “саркоидологи” из США Baughman R.P. и Lower E.E. также указали кардиосаркоидоз, как одну из основных причин летальных исходов при этом заболевании. Даже при агрессивной медикаментозной терапии таким больным они имплантировали дефибрилляторы. Tachibana T. и соавторы (Япония) отметили, что при кардиосаркоидозе лечение гормонами коры надпочечников проводилось в 94% случаев, водитель ритма вшивался в 33%.

Petrache I. и соавторы из Балтимора (США) изучали кардиосаркоидоз и констатировали, что саркоидоз в семейном анамнезе и женский пол являются отрицательными прогностическим факторами течения саркоидоза сердца. Они также отметили необходимость имплантации дефибриллятора/водителя ритма. Роль лёгочной гипертензии (ЛГ) при саркоидозе изучала другая группа американских учёных (Padilla M.L. и др.). Они выявили строгую корреляцию между наличием ЛГ и снижением DLсо, ОФВ1 и рентгенологической стадией заболевания. Катетеризация сердца подтвердила наличие ЛГ у большинства, но не у всех больных.

Нейросаркоидоз. По мнению Vucinic V. и соавторов из Югославии нейросаркоидоз следует предполагать у каждого больного саркоидозом с неврологическими жалобами. Lower E.E. и соавторы из университетского центра Цинциннати (США) наблюдали 7 больных с саркоидозом спинного мозга. Была отмечена эффективность высоких доз кортикостероидов и их сочетания с циклофосфамидом, однако полная реабилитация была достигнута только в 1 случае. Hoitsma E. и соавторы из Германии и Голландии в своём сообщении отметили, что при саркоидозе очень часто встречается нейропатия мелких волокон. Голландские специалисты по саркоидозу из Маастрихта Hoitsma E. и соавторы впервые в материалах Конгресса описали нарушения вегетативной иннервации с помощью сцинтиграфии. При этом у пациента был полиорганный саркоидоз.

Внелёгочный саркоидоз разной локализации. Pavlovic-Popovic Z. и Djuric B. отметили в Югославии поражение кожи саркоидозом в 47,1% случаев, гепатомегалию - 6,27%, спленомегалию - 4,2%, синдром Лёфгрена - 35,7%, поражение глаз - 1,9%, увеличение слёзных желёз - 1,1%, поражение сердца - 1,8%. лимфатических узлов – 4,2%. Частота тканевого подтверждения диагноза составляла 81%. Авторы отметили необходимость знания саркоидоза врачами всех специальностей. Сотрудники медицинского центра Горы Синай (США) Moore S. и Teirstein A. отметили высокую информативность ЯМР-исследований при саркоидозе с поражением опорно-двигательного аппарата. Mana J. и соавторы из Барселоны описали случай развития саркоидоза кожи на местах предыдущих повреждений и рубцов, в которые мог попасть чужеродный генетический материал, явившийся причиной гранулематозного поражения. Gurmin V. и соавторы из Великобритании описали при саркоидозе гломерулонефрит, интерстициальный фиброз и тубулярную атрофию, которые сопровождались злокачественной гипертензией.

Дифдиагноз. Испанские учёные Vidaller A. и др. призвали дифференцировать саркоидоз от саркоидо-подобных гранулём, возникающих в селезёнке и печени при так называемом “обычном вариабельном иммунодефиците”. Videnovic-Ivanov J. и соавторы (Югославия) акцентировали внимание на дифференциальной диагностике саркоидоза и лимфом. Videnovic-Ivanov J. и соавт. из Сербии убедительно доказали, что узловатая эритема встречалась не только при саркоидозе. Yamaguchi T. с коллегами указали на необходимость ЛОР-обследования больных саркоидозом, поскольку встречаются поражения носа, миндалин, надгортанника и слизистой носоглотки. Британские ревматологи Mediwake R., Gurmin V. и Beynon H. описали проблемы, связанные с диагностикой саркоидоза. Так саркоидные гранулёмы имели место у больных с гипогаммаглобулинемией, аденокарциномой яичника, лимфомой Ходжкина. Итальянские пульмонологи Carbone R. и соавторы предложили алгоритм дифференциальной диагностики саркоидоза и ИФА. Для его реализации наряду с клиническими признаками необходимы РКТ высокого разрешения, оценка функции внешнего дыхания и диффузии.

Лечение. Терапевты из Японии –– Sugisaki K. и соавторы –– представили результаты 5-летнего наблюдения за эффективностью лечения саркоидоза оральным кортикостероидами, средняя эффективность которой составила 77%, гормоны были неэффективны в 12% наблюдений. Авторы отметили, что в Японии гормоны коры надпочечников чаще всего назначали при саркоидозе глаз. Pietinalho A. и соавторы из Финляндии и Швеции в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании изучили эффект 18-месячного лечения стероидами (оральный преднизолон, а затем ингаляционный будесонид). Было отмечено достоверное влияние гормонов на маркёры воспаления в лаважной жидкости больных с I и II стадиями лёгочного саркоидоза. Подавление активности саркоидозного воспаления ингаляционными и оральными глюкокортикоидами было доказано в работе датских пульмонологов и рентгенологов Milman N. и соавторов с помощью позитронной эмиссионной томографии.

Zugic V. и соавторы (Белград, Югославия) отнесли саркоидоз к обструктивным заболеваниям органов дыхания и установили, что применение метотрексата при саркоидозе улучшает проходимость мелких бронхов и диффузионную способность, вызывает замедление и исчезновение развивавшегося фиброза. Vucinic V. и соавторы указали на целесообразность лечения метотрексатом хронического саркоидоза. Baughman R.P. и соавторы (США) отметили, что показанием к применению стероидов является нарушение дыхания, проявляющееся одышкой. Чем сильнее у больного была одышка, тем больше ему помогала системная терапия.

Rapti A., Panagopoulos Z. и соавторы из Афин (Греция) опубликовали предварительные положительные результаты лечения хронического персистирующего саркоидоза рекомбинантным интерфероном-гамма.

Kataria Y.P., Judson M., Sharma O.P. и соавторы показали, что по результатам краткосрочного исследования инфликсимаб можно отнести к эффективным средствам лечения саркоидоза при невосприимчивости к другим лекарственным средствам. Авторы отметили также, что ни одно лекарство пока не излечивает эту болезнь.

Baughman R. из университета Цинциннати (США) отметил перспективность воздействия на фактор некроза опухолей (TNF-альфа) с помощью пентоксифиллина и талидомида. Park M.K. и соавторы из Национального института сердца, лёгких и крови США привели аргументы в пользу назначения пентоксифиллина при саркоидозе, обосновывая это не только влиянием на TNF-альфа, но и на адгезию макрофагов.

Другие болезни. Чешские пульмонологи и фтизиатры (Vasakova M. и др.) представили на Конгрессе WASOG описание лангергансоклеточного гранулёматоза у 5 пациентов. Голландские врачи Kessels B.L и соавторы сопоставили качество жизни больных ХОБЛ и идиопатическим лёгочным фиброзом, которая была снижен при обеих нозологиях, но при ХОБЛ достоверно больше была выражена зависимость от медикаментозного лечения. Fathi M. и соавторы (Швеция) описали фиброзные изменения в лёгких при полимиозите и дерматомиозите.

Таким образом, работы представленные на 7-м Всемирном Конгрессе WASOG, позволяют расценивать саркоидоз, как системное полиорганное заболевание, вероятно не связанное с туберкулёзом, но обусловленное воздействием какого-то антигена. Наблюдение и лечение этих больных во всем мире ведется в многопрофильных учреждениях, располагающих не только пульмонологическими методами (РКТ высокого разрешения, бронхология, клиническая физиология дыхания), но и сильной кардиологией и неврологией. Кардиосаркоидоз становится одной из ведущей проблем изучения этого заболевания. Многие страны имеют центры по лечению больных саркоидозом. В научные изыскания включаются больные с доказанным диагнозом. Большинство современных авторов расценивают саркоидоз, как обструктивную патологию мелких дыхательных путей, а исследование внешнего дыхания –– как обязательный компонент оценки состояния этих больных. В лечении саркоидоза пока не достигнуто существенных прорывов: глюкокортикоиды остаются ведущими препаратами, облегчающими состояние больных, но дающими немало рецидивов. Определённые надежды связаны с воздействием на TNF-альфа.