Информация взята с сайта
<<КОНСИЛИУМ>> НПФ ''МЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ'' http://www.eksi.kz/

Иммунитет. Лекции.

DISCLAIMER © Department of Microbiology and Immunology, 2000.
Last Updated: Thursday 28th December, 2000.

Иммунитет. Лекции.

1. Бактерии – основные факты
2. Гуморальный иммунитет

1. Бактерии – основные факты. Dr A. Maggs

Цели и задачи:

• Описать бактерию на основе бактериальной таксономии
• Описать инфекции, вызываемые бактериями и их исследование.

По завершении этой лекции студент должен:

1. Быть знакомым с названиями распространенных микроорганизмовы, имеющих медицинское значение.
2. Быть знакомым с реакцией окрашивания по Граму основных болезнетворных бактерий и понимать их значение.
3. Быть знакомым с местами колонизации и инфекции, вызываемыми распространенными бактериями медицинского значения.
4. Быть знакомыми с методами, используемыми для диагностики бактериальной инфекции.

Что такое бактерия
Бактерии являются удачной и древней формой жизни, которая очень отличается от эукариотов (дрожжи, растения, животные). Они являются маленькими клетками, обнаруживаемыми в окружающей среде в форме отдельных клеток или аггрегированных вместе в виде гроздей. А их внутриклеточная структура много более проста, чем у эукариотов. Бактерии имеют одну циркулярную ДНК-хромосому, которая находится в цитоплазме клетки и у них нет ядра. У них отсутствуют любые внутриклеточные органеллы, столь характерные для эукариоидных клеток. Например, у них нет аппарата Гольжи, эндоплазматического ретикулума, лизосом и митохондрий. Тем не менее, они в основной своей массе способны жить самостоятельно и обладают всеми биохимическими “машинами”, которые для этого необходимы, включая 70s рибосомы (в отличие от более крупных – 80s формами, характерных для эукариотов), распределенные по всей цитоплазме. Самым сложным отделом клетки чаще всего является ее поверхность. Клеточная стенка/наружная мембрана описана ниже, но кроме нее, вдобавок, некоторые бактерии могут секретировать полисахаридную капсулу на своей наружной поверхности. У некоторых есть реснички, которые требуются для движения. У некоторых имеются наружные отростки такие как фимбрии и ворсины, необходимые для приклеивания в избранных местах обитания. Несмотря на то, что бактерии, в общем, проще чем эукариоидные клетки, они очень эффективны внутри собственной экологической ниши. Это включает и их способность вызывать человеческие инфекции.

Бактерии размножаются делением на два и не производят полового взаимодействия.

Окрашивание по Граму болезнетворных бактерий
В связи с очень маленькими размерами бактерий, для того, чтобы увидеть их под микроскопом нобходимо специальное окрашивание. Традиционное окрашивание называют окрашивание по Граму. При этом окрашивании пурпурный краситель заливается поверх бактерий, которые находятся в мазке. Стенки бактерий, состоящие из пептидогликанов, захватывают краску. Если после этого проивести обработку растворителем, то бактерии, у которых имеется лишь клеточная стенка, задерживают краситель. Но бактерии, у которых имеется наружная экстраклеточная мембрана, состоящая из фосфолипидов, снаружи от клеточной стенки, быстро теряют пурпурное окрашивание, становятся бесцветными. Для того, чтобы эти клетки было видно под микроскопом, применяется дополнительное красное окрашивание.

• Бактерии, которые удерживают исходную пурпурную краску, имеют единственную клеточную стенку, их называют Грам-положительными.
• Бактерии, которые теряют оригинальное исходное окрашивание, и потому задерживают только красный краситель, имеют как клеточную стенку так и клеточную мембрану. Их называют Грам-негативные.

Таблица, характеризующая окрашивание некоторых болезнетворных бактерий, приведена ниже. Обратите внимание в отношении кокков, что важна не только их форма и цвет отдельных бактериальных клеток, но также способ, которым они группируются между собой. Например, если простые круглые шарики, которые выглядят как виноград под микроскопом (Грам-положительные кокки в виде грозди), то можно предположить, что эти бактерии являются стафилококком. Большинство из этих бактерий обладают высокой приспосабливаемостью и малотребовательны к условиям своего роста. Дайте им подходящую температуру и некоторые питательные вещества и они будут счастливы. Некоторые из них более капризны. Например, такие бактерии как Clostridium и Bacteroides. Их называют анаэробы. Это означает, что они смогут расти только в условиях отсутствия кислорода.

Какое дело вам до всего этого? Имеется три смысла:

• Разделение новой информации на части делает ее более легкой для восприятия. К сожалению у вас нет выбора, кроме того как заучить все то, что представлено в таблице.
• Существует язык, используемый клиницистами, особенно когда они пытаются работать с серьезными пациентами.
• Знание этой информации облегчает понимание бактерий, распознавание различных видов инфекций, которые они вызывают и выбор антибиотиков, которые используются для их лечения.

Исключения из этого правила: не все упомянутые бактерии окрашиваются по Граму, которые вам следует запомнить!

• Микобактерия туберкулеза имеет тонкое восковидное покрытие, которое мешает клетке прокрашиваться по Граму. Если есть подозрение на присутствие этих бактерий, необходимо произвести окрашивание по Цилю Нильсону.
• Небольшая группа бактерий, такие как Chlamydia и Mycoplasma, вовсе не имеют обычной клеточной стенки. Для диагностики болезней, вызванных этими бактериями, требуются специальные диагностические техники.

Как получать информацию о бактериях в клинической практике?
Самые разнообразные пробы можно посылать в диагностическую лабораторию для микробиологического анализа, включая жидкости (кровь, моча, цереброспинальная жидкость), частицы ткани или мазки из мест инфекционного повреждения. Такие жидкости как спинномозговая, в норме всегда стерильны. И если микроскопия обнаруживает присутствие каких-либо бактерий – это ненормально. Однако для подавляющего большинства образцов, необходимо произвести выращивание бактерий в культуре для того, чтобы разобраться, могут ли какие-либо бактерии, обнаруживаемые в образцах быть причиной инфекции. И, обычно, это занимает не менее, чем 24 часа. Если обнаружены какие-либо подозрительные бактерии, то, как правило, потребуется их дальнейшая идентификация, а также проверка на действие антибиотиков, что занимает дополнительно не менее 24 часов. Ситуация, когда невозможно произвести культуральное исследование бактерии, диагностику инфекции можно осуществлять на основании антительного ответа индивида. Но это тоже не очень быстрый метод обследования. Поэтому, в большинстве случаев, первоначальные решения о назначении антибиотиков базируются на общих представлениях о бактериологии. Т.е. на том, какой возбудитель наиболее вероятен, какой антибиотик может оказаться подходящим для лечения. Лишь за этим следует лабораторное подтверждение вашего диагноза (или нет), которое помогает вам внести уточнение и составить план дальнейшего ведения больного. Для того, чтобы эффективно осуществлять медицинскую практику, вам необходимо знание бактериологии, о том, какие услуги предлагаются диагностической лабораторией и способностью интерпритировать полученные от них результат.

В таблице об окрашивании по Граму, приведенной выше, бактерии сгруппированы и перечислены по родовым именам. Т.е. имена даются группам бактерий, которые разделяют многие фундаментальные важные характеристики. Однако, при более тесном исследовании бактерий, возможно при рассмотрении биохимических свойств, например, возможно разделить их дальше на отдельные подвиды. Часто это имеет большое клиническое значение. Пример того как это осуществляется в клинической практике приведен ниже. Кроме этого, в конце данной главы имеется таблица с перечнем болезнетворных бактерий, мест, где они обычно обнаруживаются, и видами инфекций, которые они вызывают, когда иммунитет не справляется. Это сделано для того, чтобы вы могли легко найти справку после прохождения этого курса, если в настоящий момент вы не намерены выучить сразу все. Но мы надеемся, что к концу этого курса, вы станете обладателем очень обширной информации.

История болезни:
77-летний пожилой человек через 4 дня после операции по поводу аневризма аорты почувствовал повышение температуры (37,5 °C подмышкой) и почувствовал себя плохо. Он – курильщик, у него всегда образуется большое количество мокроты, но в настоящий момент количество ее и цвет не изменились. При аускультации выслушивается нормальное легочное дыхание. У него нет никаких затруднений и никаких болей при мочеиспускании, цвет мочи не изменился. Однако послеоперационная рана выглядит несколько воспаленной, вокруг нее имеется покраснение и она выделяет небольшое количество церозной жидкости. У больного аллергия на пеницилин.

Какова причина подъема температуры? Как бы вы стали вести больного?

Обсуждение случая:
Не все подъемы температуры связаны с инфекцией – у него может быть, например, тромбоз глубоких вен или быть реакция на переливание крови. Но, основываясь на вышеперечисленных симптомах, наиболее вероятной причиной температуры можно считать инфицирование послеоперационной раны. Для диагностики в лабораторию было отправлено три разных пробы. Проба мокроты, мазок из раны и два образца венозной крови, Поскольку лабораторная диагностика занимает время, больному назначили антибиотики против наиболее вероятных причин раневой инфекции, В списке главных причин могут быть Staphylococcus aureus, а затем Streptococcus pyogenes. Лечением выбора здесь обычно является антибиотик flucloxacillin, но у пациента аллергия на эту группу антибиотиков и поэтому он начинает лечение с препаратов второго выбора – эритромицина. Через 24 часа в лаборатории не обнаруживают роста из крови больного, а в мокроте присутствует лишь нормальная микрофлора. Мазки с раневой поверхности дают обильный рост бактерий Грам-положительных кокков в виде гроздей при микроскопии. Однако эта информация сама по себе не является ценной поскольку стафилококки могут быть нормальными безвредными обитателями здоровой кожи. Поэтому стафилококки подвергли дальнейшему исследованию в лаборатории с поиском присутствия бактериального энзима, который называется куабулаза, и которая обладает способностью сварачивать человеческую плазму. Если они не обладают таким энзимом, кабулаза-негативные стафилококки, то они являются членами вида, называемого Staphylococcus epidermidis, и на них можно не обращать внимания, поскольку они не вызывают раневой инфекции. Однако, в данном случае они обладали энзимом куабулазы (куабулазы-позитивные стафилококки) и поэтому были идентифицированны как представители Staphylococcus aureus, т.е. одной из главных причин раневой инфекции. После этого осталось сделать следующий шаг: проверить их чувствительность к антибиотикам. В данном случае оказалось, что Staphylococcus aureus, выделенный из раны, оказался устойчивым к действию эритромицина, но антибиотик ciprofloxacin был очень эффективен. Таким образом, через 48 часов после забора образца данные вернулись к больному. Лечение эритромицином ему не помогало и это получило свое объяснение. Больной был переведен на лечение более эффективным антибиотиком, на который он и среагировал.

Этот простой случай иллюстрирует ряд положений:

Человеческое тело не является стерильным – бактерия и болезнь не одно и то же! Поверхности, контактирующие с окружающей средой, такие как кожа, влагалище, верхние дыхательные пути населены бактериями, большинство из которых безвредны или даже полезны. Если говорить о количестве колонизирующих бактерий, то рекордсменом является желудочно-кишечный тракт. Человеческие фекалии обычно содержат более чем 10,000,000,000,000 бактерий/мл.

Клинические проблемы, такие как повышение температуры, часто требуют лабораторной диагностики для подбора наиболее адекватного лечения. Наиболее частыми причинами послеоперационных подъемов температуры являются органы дыхания, органы мочевыделения, а такде послеоперационные раны. Это помимо тех инфекционных причин, которые описывались выше. Ваши первоначальные решения вероятнее всего будут зависеть от клинической истории и обследования. Но лабораторные исследования очень важны, поскольку они помогают нам подтвердить диагноз и внести изменение в лечение, если оно не столь эффективно, как вы ожидали. В настоящее время доступным является большое количество различных лабораторных исследований. И возможно, вы не всегда знаете, какие из них наиболее полезны. Лаборанты могут вам помочь, если вы снабдите их качественной клинической информацией. Микробиологическое исследование занимает много времени, поэтому жизненно важно взять образцы с момента обращения больного, важно также указать лаборантам, какие препараты больной не переносит, чтобы они исследовали другие препараты.

Т.е., если вы хотите получить качественную информацию от лаборатории, необходимо установить с ней очень тесное взаимодействие.

Место инфекции и колонизации некторыми медицински важными бактериями

COAD = Chronic Obstructive Airways Disease. Sp. = species.

Примечание: Некоторые инфекции, например, сальмонелла, очень часто проявляются в форме безсимптомного носительства в течение длительного времени. Носительство это не одно и то же, что истинная колонизация, поэтому, при отправке образцов в лабораторию необходимо сделать соответствующие пометки.

2. Гуморальный иммунитет. Dr P. Sheldon

Цели и задачи:

1. Понять основную структуру антител
2. Узнать функции антител и как различные регионы внутри молекулы антитела исполняют эти функции
3. Узнать основную разницу между первичным и вторичным гуморальным иммунным ответом, а также необходимость иммунологической памяти.
4. Узнать каким образом определяется различная специфичность антител

Гуморальный иммунитет

Это относится к иммунитету против инфекций, который исполняется белками, получившими название антител.

Антитела – что это такое?

Базисная структура.
Антитела (иммуноглобулины, аббревиатура Ig) являются белками молекулярным весом 150,000 - 900,000 КД. Они являются молекулами, происходящими от “супергена иммуноглобулинов”. Один конец иммуноглобулина связывается с антигенами (Fab-фрагмент, называемый так потму, что данная молекула является антигенсвязывающей) , и другой конец, который обладает способностью кристализироваться, поятому называется Fc, и отвечает за эффекторные функции:

Существует 5 классов (изотипов) иммуноглобулинов: IgM, IgG, IgA, IgD и IgE, плюс 4 подтипа IgG (IgG1-4), и 2 подтипа IgA (IgA1, IgA2). Легкие цепи имеют два класса lambda и kappa. Каждая молекула антител содержит либо lambda-, либо kappa-легкую цепь., но не обе сразу. Иммуноглобулины обнаруживаются в сыворотке крови, а также в секретах слизистых оболочек. Они вырабатываются и секретируются плазматическими клетками, которые, в большинстве своем, находятся в лимфоузлах, и которые не циркулируют. Плазматические клетки происходят из В-лимфоцитов:

Как видно из диаграммы, молекула иммуноглобулина состоит из двух легких цепей, каждая из них с приблизительным молекулярным весом 25 000, и двух тяжелых цепей, каждая из которых имеет молекулярный вес 50 000. IgA может существовать в мономерной и димерной формах, IgM – в постоянной форме, молекулярный вес 900 000КД. Связь между мономерами осуществляется J-цепью. Вдобавок молекулы IgA получают секреторный компонент от эпителиальной клетки, через которую они проходят. Секреторный компонент используется для транспортировки их через клетку, а также остается прикрепленной к молекуле IgA внутри секрета на поверхности слизистых оболочек. Тяжелые и легкие цепи состоят из последовательности аминокислот. В регионе, который осуществляет связывание с антигеном, эти последовательности очень вариабельны, разнообразны, в то время как в других регионах данной молекулы они относительно постоянны. Таким образом, каждая легкая цепь обладает вариабильными и постоянными биомами. Изотип иммуноглобулина определяется постоянным регионом. L-цепи (легкие цепи) отделены от H-цепей (тяжелых цепей) дисульфидными связями (S-S). S-S связи внутри цепей делят H- и L-цепи на домены. Так молекулы IgG содержат 3 домена H-цепи, которые записываются CH1, CH2 и CH3. Между СН1 и СН2 присутствует много остатков цистеина и провина. Это очень важно для взаимодействия между антителом и антигеном.

Какова функция антител
Антитела синтезируются лимфоцитами. Лимфоциты подразделяют на Т (созревающие в тимусе), или В (созревающие в костном мозге). Антитела вырабатываются В-лимфоцитами и существуют в двух формах: либо связанные с поверхностью мембраны, либо секретируемых. В-лимфоциты испльзуют антитела связанные с мембраной для взаимодействия с антигенами. В-клетки вырабатывают антитела одной и той же специфичности, т.е. способностью реагировать с одним и тем же антигенным детерминантом, а ее потомки образуют один клон. Клон продолжает вырабатывать антитела той же специфичности. Одновременно существует множество клонов различной специфичности. Это известно как поликлональный иммунный ответ. Антигены оьладают детерминантой, которые называются эпитопом. Эпитопи - это молекулярные конфигурации, распознаваемые антигеном, которые обычно распознают один из эпитопов, а не антиген в целом. Антигенами могут быть белки, липиды или углеводы, а каждый антиген может состоять из множества различных эпитопов и/или иметь много повторяющихся эпитопов – см. рис.2.

В-лимфоциты под влияннием уитокитов, выделяемых Т-лимфоциитами, превращаются в плазматические клетки. Плазматические клетки секретируют антитела в огромных количествах, но не делятся. Они существуют в лимфатических тканях, но не в крови. Другая часть В-лимфоцитов циркулирует в качестве клеток памяти.

Жизнь В-лимфоцитов

• (смотри рис. 3)

В-лимфоциты образуются внутри костного мозга и там же происходит их развитие. Они обладают следующими функциями:

• Взаимодействие с антигенным эпитопом, используя их иммуноглобулиновые рецепторы
• Превращение в плазматические клетки, секретирующие большие количества специфических антител, либо
• Циркулировать в качестве коеток памяти
• Презентировать антигенные пептиды Т-клеток, после того, как они поглощают и обрабатывают иходный антиген (в этом отношении будут даны объяснения несеолько позже).

Антитела – какова их функция
Антитела могут присутствовать в свободной форме в биологической жидкости, напрмер, в сыворотке, а также в связанной форме на мембране В-лимфоцитов. В том случае, когда они связаны с мембраной, их функция заключается в захвате антигена, в котором они имеют специфичность, который затем В-лимфоцит захватывает внутрь своей цитоплазмы и подвергает переработке. Свободные антитела имеют следующие функции:

Опсонизация, т.е. покрывание бактерий, которым Fab регион антитела имеет специфичность (особенно IgG). Это усиливает последующий фагоцитоз клетками, которые обладают Fc-рецпрторами т.е. полиморфнонуклеарными лейкоцитами нейтрофилами (“полиморфами”).

Т.е. для осуществления опсонизации и фагоцитоза необходим как Fab- так и Fc-фрагмент иммуноглобулина.

Нейтрализация токсинов, выделяемых бактериями. Например, токсин титании нейтрализуется, когда с ним связывается специфический IgG-антитела. Таким образом, предупреждается связывание токсина с моторными синапсами, что может привести к постоянной стимуляции, проявляющейся мышечными судорогами или тетаническими спазмами. Это, в осоьенности, относится к IgG. В случае вируса антитела могут нарушать их способность прикрепляться к рецептору на поверхности клетки-хозяина. В данном случае защитную роль играет только Fab-фрагмент.

Иммобилизация бактерий. Антитела против бактериальных ворсинок могут нарушить их подвижность и способность избегать клеточного фагоцитоза. В данном случае также играет роль только Fab-фрагмент.

Активация комплемента (классический путь) особенно Fc-регион особенно IgM и IgG, что приводит к смерти бактерий, поскольку терминальные компоненты комплемента пробивают дыры на поверхности клеточной стенки и приводят к асматической смерти. Компоненты системы комплемента, кроме этого , способствуют фагоцитозу клетками, обладающими рецепторами C3b, т.е. нейтрофилами.

Защита слизистых оболочек.
Обеспечивается преимущественно IgA, и в меньшей степениIgG. IgA главным образом действует подавления приклеивания патогенов к поверности слизистой оболочки. Эту роль выполняет Fab-фрагмент.

Способствование дегрануляции тучных клеток.
Если антиген, например, гельминт, связывается со специфическим IgЕ, прикрепленным к тучной клетке своим Fc-фрагментом, то происходит высвобождение медиаторов из тучной клетки. Это приводит с сокращению гладкой мускулатуры, а также к диарее и изгнанию паразитов. В данном случае мы видим участие обоих фрагментов иммуноглобулина (см. рис.4).

Приципитация растворимых антигенов за счет формирования иммунных комплексов. Иммунные комплексы состоят из антигенов, связанных с антителами. В зависимости от соотношения между телами и антигенами иммунные комплексы могут иметь различные размеры. Если это приводит к иммобилизации иммунных комплексов, то их могут удалять фагоцитирующие клетки. Но перед этим они могут циркулировать и связывать комплемент. В данном случае участие принимают как Fab-, так и Fc-фрагменты.

Антителозависимая клеточная опосредованная цитотоксичность. Антитела связываются с микроорганизмами с помощбю своих Fab-фрагментов. Большие гранулярные лимфоциты (естественные киллерные клетки или NK-клетки), через Fc-рецепторы убивают эти микроорганизмы не за счет фагоцитоза, но посредством высвобождения токсических субстанций, которые называются перфорины.

Перенос иммунитета к плоду за счет транспорта.
Перенос иммунитета к плоду за счет транспорта IgG через плаценту. IgG является единственным классом (эпитопом) иммуноглобулинов, которые проникают через плаценту в циркуляцию плода, где они выполняют иммунную защиту. Это особенно важно первые три месяца жизни плода. Точная роль IgD не известна. Он может использоваться в качестве маркера зрелости В-лимфоцитов.

Первичный и вторичный иммунный ответ.
Если мы взаимодействуем с антигеном в первый раз, то до того момента, когда можно будет обнаружить антитела, пройдет несколько дней. Этими антителами будет IgM. Через некоторое время уровень антител начнет снижаться. Это главные характеристики первичного ответа. Если несколько позже мы подвергнемся взаимодействию с антигеном, то произойдет более быстрое появление антител и вбольших количествах. Они относятся к IgG-классу и их можно обнаружить в течение нескольких месяцев или лет. Таковы характеристики вторичного ответа. В то же время, подвергаясь повторному взаимодействию с антигеном, мы одновременно реагируем и первичным способом:

Первичный иммунный ответ:

• Начинается медленно
• Невысокие амплитуды
• Кратковременный
• IgM

Вторичный иммунный ответ:

• Быстрое начало
• Высокая амплитуда
• Длительная проддолжительность
• IgG (или IgA, или IgE)

Таким образом мы видим, что при вторичном иммунном ответе проявляется феномен известный как переключение классов. Это требует взаимодействия с Т-клетками различных типов, которые высвобождают набор субстанций, называемых цитокином. Эти цитокины стимулируют реорганизацию генов, что в итоге приводит к переключению классов. Детали этого процесса будут приведены в конце данного курса. Данный феномен возможен потомучто иммунная система обладает специфической памятью на антигены. Он возникает потомучто во время первичного ответа некоторые В-лимфоциты вдобавок к тем, которые превращаются в антитело, секретирующее плазматические клетки, становятся клетками памяти, живущими длительно.

Антитела – как им удается распознавать так много различных эпитопов? Производство разнообразия.

Участок связывания с антигеном на молекуле иммуноглобулина – это вариабельный регион Fab. Этот регион называют также гипервариабельным регионом. Он связывается с антигеном посредством физических сил, а не по ковалентной природе.

Как уже указывалось выше вариабельный (V) и постоянный (C) регионы кодируются генетически. Приняв в расчет необходимость соответствия примерно 1018 антигенов, мы осознаем присутствие огромного количества генов, осуществляющих это. В действительности количество ДНК, которое принимает в этом участие, не такое уж большое. Природа разрешила эту проблему с помощью небольшого комплекса с ниткой. Разнообразность специфичности привносится дополнительными вклинивающимися генами. В легких цепях есть J-гены, которые связывают V с C, т.е. у нас имеется V-J-C. Связывание не является абсолютно точным, что приводит к дальнейшим вариациям или к комбинаторному разнообразию. В случае Н-цепей имеется еще один регион, вклинивающийся между V и J, D (для разнообразия), генный сегмент. Таким образом, в Н-цепи мы имеем V-D-J-C, т.е. еще одно комбинаторное разнообразие. Таким образом, если есть 25 генов лямбда легких цепей и 5 J-генов, составляющие разнообразные регионы легких цепей, то мы видим, что имеется 125 возможных комбинаций, которые и определяют соединения. Для легких цепей каппа есть 5 V-генов и 70 J-генов, т.е. создается 350 комбинаций. Для Н-цепей имеется 100 V-генов, 20 D-генов и 6 J-генов, что дает 30000 комбинаций. В целом это дает значительно больше, чем 1018 вариантов.

Постоянные регионы (С) также кодируются генетически. Имеется 4 гена для лямбда легкой цепи, 1 – для каппа и 9 генов Н-цепи С (IgM, IgD, IgG1-4, IgA1, IgA2, IgE).

IgG является единственным классом иммуноглобулинов способных проникать через плпаценту (события опососредующиеся Fc-фрагментом), см рис.4.

Механизмы выработки разнообразия антител:

• Разнообразие V-гена зародышевой линии.
• V-J и V-D-J рекомбинации.
• Комбинаторное разнообразие (=рекомбинантные неточности).
• Соматические точечные мутации.
• Спаривание тяжелых и легких цепей.

[ Назад ] [Вперед]