Информация взята с сайта
<<КОНСИЛИУМ>> НПФ ''МЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ'' http://www.eksi.kz/

Иммунитет. Лекции.

DISCLAIMER © Department of Microbiology and Immunology, 2000.
Last Updated: Thursday 28th December, 2000.

Иммунитет. Лекции.

1. Бактериальный киллинг

2. Дефициты антител, комплемента, нейтрофилов

1. Бактериальный киллинг Professor K. Whaley

Цели и задачи:

• Понимать термины комплемент, опсонин, опсонизация, фагоцитоз.
• Понимать принципы активации комплемента.
• Как комплемент участвует в удалении бактерий.
• Знать типы клеток, принимающих участие в фагоцитозе.
• Понимать процесс фагоцитоза.
• Понимать биохимические механизмы киллинга и деградации бактерий фагоцитами.
• Понимать клинические проявления и ведение больных с дефицитами антител, комплемента или нейтрофилов.

Комплемент, опсонизация и фагоцитоз
Опсонизация – это процес покрытия микроорганизмов белками плазмы для усиления их прилипания к фагоцитирующим клеткам в процессе подготовки к фагоцитозу. Двумя главными опсонинами являются антитела IgG и третий компонент комплемента (С3), который связывается с поверхностями микроорганизмов. Фагоцитирующие клетки имеют мембранные рецепторы для IgG (Fc-фрагмент) и активированному С3 (который называется C3b). IgG антитело связывается с микроорганизмами, потому, что Fab-фрагмент распознает бактериальные эпитопы. C3b связывается потому, что во время активации С3 появляется теоловая связь, которая позволяет образоваться эстерной или амидной связи (ковалентная связь) с поверхностными структурами бактерии (см. рис.1). С3 активируется за счет ограниченного протеолиза энзимы называемым С3 конвертацией. Существует две С3 конвертации. Одна из них вырабатывается за счет активации по классическому пути, который зависит от антител (IgM or IgG), в то время как альтернативный путь может быть активирован в отсутствие антител. Классический путь инактивируется, когда C1q субкомпонент первого компонента комплемента связывается с двумя IgG молекулами или с одной IgM молекулой. C1s субкомпонент С1 становится активной протеазой и активирует С4 и С2 для образований С3 конвертазы классического пути, которая является комплексом активиролванного С4 (C4b) и С2 (C2a) и обозначается как C4b2a. Альтернативный путь активируется когда микроорганизм вступает в контакт с жидкостями организма. Этот путь всегда активируется медленно и образует небольшие количества активированного С3 (С3b). Когда С3b связывается с микроорганизмом, то начинается активация по альтернативному пути. И образуются большие количества С3 конвертазы альтернативного пути на поверхности бактерий затем происходит отложение активированного С3 (C3b).

Кроме этого, комплемент способен напрямую уничтожать микроорганизмы. Когда образовался C3b, то часть его связывается с С3 конвертазой для того чтобы превратиться в С5 конвертазу, которая активирует С5 с образованием C5b. В последующем С6, С7, С8 и С9 связываются вместе с С5b для того,чтобы образовался полый цилиндр, который внедряется в клеточную мембрану и вызывает лизис. Таким образом комплемент уничтожает микроорганизмы двумя способами:

1. Опсонизация, за которой следует фагоцитоз и внутриклеточный киллинг (непрямой).
2. Образование цитолитического C5b-9 мембранноатакующего комплекса (прямой).

Нейтроциты и моноциты/макрофаги являются двумя важными фагоцитирующими клетками. Нейтрофилы и моноциты циркулируют в крови и мигрируют в ткани в постпепилярные венулы. Вначале они прилипают к эндетелию, а затем мигрируют через межцелиарные связи. В тканях они мигрируют по направлению к бактериям посредством процесса, который называется хемотаксис, и который определяется как прямое движение по градиенту концентраций гемотоксических агентов (т.е. С5а, лейкотриен В4, IL-8, бактериальные пептиды). Фагоцтиты распознают свои мишени за счет специфических сахарных остатков (например, маноза или гипополисахарид), но связывание значительно усиливается, если организм опсонизирован IgG и/или C3b. Фагоциты обладают Fc и C3b рецепторами, кроме этого между рецепторами существует взаимодействие, т.е., если организм опсонизирован IgG и C3b, то он фагоцитируется более активно.

Поглощение (фагоцитоз) является местным процессом эндоцитоза, который требует энергии. Плазматическая мембрана оборачивает частицу и втягивает ее в себя с образованием внутриклеточного пузырька – фагосомы. После этого происходит слияние фагосомы с гранулами ризосомы и образуется фаголизосома, в которой бактерии убиваются по кислородзависимому и кислороднезависимому путям. См. рис.2.

Механизмы киллинга бактерии изображены на рис.3.

Кислород-зависимый путь:

• Перекись водорода.
• Кислород.
• Гидоксильные радикалы.
• Гипохлорид натрия.
• Окись азота.

Кислород-независимый путь:

• Лизоцин.
• Содержимое ризосом.
• Кислые гидролазы.
• Катионные белки.
• Лактоферрин.
• Нейтральные протеазы.

Цели и задачи

• Понимать клинические проявления и ведение больных с дефицитом антител, комплемента или нейтрофилов.

Дефицит антител
Антитела обладают способностью специфического распознавания чужого антигена. Действие антител может быть прямым (например, блокирование токсинов, блокирование-связывание патогенных организмов с клетками-хозяевами) или непрямым (например, опсонизация бактерий сама по себе или посредством активации классического пути комплемента).

Дефицит антител может быть вторичным к болезни таким как лейкемия, которая подавляет выработку В-клеток в костном мозге или связана с потерей. Например, с заболеванием почек, сопровождающимся нефротическим синдромом. У людей старшего возраста дефицит антител обычно является вторичным к дефициту антител. Первичные дефициты антител, обычно наблюдаемые у детей, связаны с дефектами самих В-лимфоцитов. Выраженность дефицита антител бывает различной (агаммаглобулинэмия обозначает отсутствие антител, гипогаммаглобулинэмия означает низкие уровени антител). Некоторые примеры приведены ниже:

• Агаммаглобулинэмия Брутона: Это Х-связанное заболевание, обусловленное дефектом тирозин киназы (btk), что приводит к отсутствию В-клеток и соответственно антител.
• Общий вариабельный иммунодефицит: Хотя при этом состоянии В-лимфоциты имеются в наличии, но они не дифференцируются в плазматические клетки. В результате этого присутствует в той или иной выраженности гипогаммаглобулинэмия. Это нарушение может обнаруживаться как у взрослых, так и у детей.
• Дефициты подклассов
• Дефициты подклассов IgG: Больные не способны вырабатывать один или более подклассов IgG и некоторые из этих пациентов испытывают проблему, чаще всего бывает дефицит IgG2.
• Дефицит IgA: Это самый частый дефицит антител он может быть бессимптомным или сопровождаться инфекциями или ауто иммунными заболеваниями.

Типичным проявлением дефицита антител являются повторные инфекции, чаще всего поражаются органы дыхания, что связано с инкапсулированными организмами. Нанпример, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae тип б. Реже такие заболевания вызывают другие инфекции и гипогаммаглобулинэмии. Например, диарея, вызванная лямбией и энцефалит, связанный с эхо-вирусом.

Лечение дефицита антител заключается в замещении иммуноглобулина путем регулярных инфузий внутривенного гаммаглобулина в случаях резко выраженного дефицита иммуноглобулина дефицита IgG или при угрожающей инфекции, кроме этого назначаются антибиотики.

Дефицит комплемента

Комплемент играет несколько ролей в защите хозяина и иммунологической регуляции:

• Опсонизация бактерий напрямую через альтернативную активацию или через антитела, т.е. при классическом пути активации.
• Воспалительные реакции, вызванные фрагментами комплементов, высвобождающиеся во время его активации.
• Лизис определенных бактерий терминальными фрагментами комплемента (или мембрано-атакующий комплекс).
• Растворение иммунных комплексов и избавление от них.

Если отсутствует тот или иной компонент, то у больного могут возникать проблемы, зависящие от того, какой из путей активации задет.

Дефициты С1, С4 или С2 (классический путь) сопровождается повторными инфекциями, вызванными инкапсулированными бактериями. Для избавления от которых требуется триада: антитело, комплемент, нейтрофилы. Которые с ними связываются, опсонизируют и фагоцитируют с целью уничтожения бактерий. Эти же больные вдобавок или вместо этого могут страдать от состояний, связанных с недостаточной очисткой от иммунных комплексов, т.е. гломерулонефрита, системной красной волчанки (которая чаще всего проявляется) в форме повреждения почек, суставных нарушений и кожных высыпаний). У небольшого количества больных болезни никак не проявляются. Дефициты С3 приводят к серьезным проблемам, связанным с повторными инфекциями и с заболеваниями опосредованными иммунными комплексами, потомучто С3 занимает центральную позицию в обоих путях активации комплемента.

[ Назад ] [Вперед]