Информация взята с сайта
<<КОНСИЛИУМ>> НПФ ''МЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ'' http://www.eksi.kz/
Иммунитет. Лекции.
DISCLAIMER © Department of Microbiology and Immunology, 2000.
Last Updated: Thursday 28th December, 2000.
Бактериальный патогенез. Dr A. Maggs.
1. Цели и задачи
Описать сложные взаимодействия между бактерией и организмом человека, включая способы заболевания, прогресс и исход заболевания. После завершения этого занятия студент сможет:
При изучении механизмов , по которым бактерии вызывают инфекцию, с самого начала очень важно осознать один факт, который является фундаментальным для выживания как человека, так и бактерии. В то время, как некоторые бактерии чувствуют себя хорошо, последовательно вызывая инфекции переходя от одного предрасположенного хозяина к другому, большинство бактерий, которые попадают внутрь нас, пребывают в состоянии равновесия, т.е. живя в нас, ведут себя достаточно мирно. Эта вторая группа развивает инфекции только в том случае, если данный счастливый балас нарушен. Существует два очень важных элемента, контролирующих взаимодействие между бактериями и людьми. Способы защиты или иммунитет, который проявляется со стороны человека, и факторы вирулентности, проявляемые со стороны бактерии и дающие им способности вызывать инфекцию. В данном разделе мы обратим большее внимание лишь на одну сторону этой картины, а именно на свойства бактерии, но перед тем как это сделать, мы должны определиться с некоторыми наиболее важными терминами.
Инфекция: Это сотояние, когда микроорганизм внедряется в человека, размножается и вызывает повреждение хозяина в процессе своего развития.
Патоген: Это организм, способный нарушить нормальные механизмы защиты человека и вызвать инфекцию.
Комменсализм: Дословно – сотрапезник. Это относится к нейтральной ситуации, когда хозяин и бактерия живут совместно и не оказывают влияния на жизненные циклы друг друга. Как позитивные, так и негативные. Некоторые авторы понимают этот термин более расширительно, т.е. один из участников группы может получать пользу, но при этом они не причиняют друг другу вреда. В целом, данный способ взаимодействия является наиболее нормальным как для человека, так и для бактерии. Он, например, характерен для кожи, слизистых оболочек, включая верхние дыхательные пути, нижние отделы желудочно-кишечного тракта и влагалища. Эти бактерии обычно описываются как непатогенные или как комменциалы.
Симбиоз: Описывает ситуацию, когда виды живут совместно с взаимной пользой и каждый получает друг от друга ценный вклад. Существует элемент симбиоза во взаимоотношениях между микрофлорой человека и кишечника. Человек обеспечивает бактерий теплым, влажным, защищенным местом обитания, а взамен микрофлора кишечника использует все доступные питательные вещества, делает затруднительным для патогенных видов поселение и вызов инфекции.
Паразитизм: Описывает неадекватные взаимоотношения, когда один организм получает пользу, принося вред другому. В определенной мере это происходит при всех инфекциях, но чаще всего это слово используют для ситуаций, когда внедряющийся патоген воровским способом пользуется процессами хозяина в свою собственную пользу. Так, например, это происходит при вирусных инфекциях.
Сапрофитизм: Этот термин имеет отношение к ситуации, где один организм живет на мертвых тканях другого организма. Очень часто такую способность обнаруживают дрожжи и грибы.
Оппортунистическая инфекция: Это возникает в тех случаях, когда нарушена нормальная защита организма, что позволяет развиваться инфекциям, связанным с микроорганизмами, которые, в общем, не способны вызывать инфекцию у здоровых людей. Примерами этого являются многие инфекции, которые наблюдаются у больных СПИДом, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; абсцессы мозга, вызванные Toxoplasma gondii; системные инфекции, вызванные дрожжами Candida и атипичными Mycobacterium.
Нозокомиальная инфекция: Это те инфекции, которые передаются в больницах. Часть из этих инфекций может быть оппортунистическими, поражающие серьезно ослабленных пациентов. Другие, например, инфекция Methicillin-Resistant Staphylococcus, устойчивого к антибиотикам, могут возникать в связи с особой природой среды в госпиталях.
2. Стадии инфекции
Время, проходящее от момента попадания организма к моменту появления первых проявлений, называется инкубационным периодом. Несмотря на то, что нет симптомов, микроорганизм может вызвать существенные повреждения в течение этого периода времени. За этим может последовать период, который называется продром, при котором имеются неспецифические синдромы. Такие как головная боль, повышение температуры, сонливость перед тем, как разовьётся специфический симптомокомплекс, предполагающий классические инфекционные болезни. Такие как пневмония, минингит или диарея. По окончании острой стадии наступает период резолюции, при котором выраженность симптомов постепенно снижается и вконце наступает конвалесценция или реконвалесценция, когда симптомы в основном прошли, но организм еще восстанавливается.
Длительность и выраженность заболевания зависит от равновесия или балансом между вирулентностью инфекционного агента и со способность иммунитета бороться с этим микроорганизмом. Могут развиваться иинфекции не очень тяжелые и не вызывающие клинические симптомы. Они называются асимптоматическими или клиническими инфекциями. Клинические инфекции могут иметь ряд исходов от смерти до полного выздоровления. Термин хроническая инфекция объяняет сам себя, но термин носительство очень часто используется не достаточно определенно. В бактериологии его часто используют для описания ситуации, когда человек продолжает носить в себе патогенные механизмы, но не испытывает болезненных явлений. Примерами могут быть Salmonella typhi в кишечнике и Corynebacterium diphtheriae в органах дыхания, но в вирусологии персистирующий вирус может вызывать небольшие повреждения. Например, при гепатите В. Латентность относится к ситуации, когда инфекционный агент персистирует в хозяене в неактивной форме не вызывая повреждений, но который может реактивироваться и вызвать проблемы. Примером является вирус простого герпеса, который находится в организме в дремлющем состоянии, но при простуде может вызывать высыпания.
3. Исследования бактериального патогенеза
Самые ранние и наиболее важные работы в этой области были выполнены немецким микробиологом Робертом Кохом в конце XIX века. Идентифицируя бактерии, ответственные за такую болезнь как туберкулез, он описал ряд требований, которые должны быть удовлетворены перед тем как можно будет утверждать, что этот микроорганизм является причиной данного заболевания. Эти требования стали известны как постулаты Коха и их можнорезюмировать следующим образом:
Эти идеи стали фундаментом для дальнейшего изучения инфекционных заболеваний, хотя сейчас становится все более ясно, что их нельзя прилагать ко всем ситуациям. Например, они не принимают в расчет достижения серологической диагностики, также современное развитие молекулярной биологии, которые обнаруживают агенты, неспособные культивироваться в лаборатории. Они также не вполне подходят к инфекциям, вызванным комменциальными микроорганизмами у больных со сниженным иммунитетом. Наша современная медицинская этика не позволяет производить опыты на людях, а для многих инфекций не существует подходящей живой модели. Однако, нам не следует забывать, что постулаты Коха были очень ценным инструментом в течение многих лет потому что они обеспечивали твердую научную основу для исследования бактериального патогенеза. Эти работы выявили ряд стадий в развитии инфекции, которые до сих пор остаются очень важными.
4. Контакт с хозяином. Передача.
Комменциальная микрофлора уже пребывает в тесном контакте с хозяином, но эти организмы имеют малую патогенность и контролируются механизмами иммунной защиты. Более патогенные микрооррганизмы, которые не являются комменциальной частью микрофлоры, развили многочисленные стратегии, которые позволяют им проникать из резервуара или источника, предрасположенному хозяину в живом виде. Споры, которые вырабатываются некоторыми бактериями и грибами, например, бактериями Mycobacterium tuberculosis очень резистентны к эффекту высыхания окружающей среды. Некоторые грам-позитивные
Микроорганизмы, такие как Staphylococcus aureus очень хорошо адаптированы к выживанию на поверхности кожи. Например, на руках, и это очень важный способ передачи инфекции внутри госпитателей. Грам-негативные микроорганизмы могут выживать в жидкостях. Загрязнение водопроводной воды является очень важным путем передачи Vibrio cholerae. А Klebsiella может вызывать вспышки в госпиталях благодаря заражению жидкостей, используемых в медицине. Другие бактерии, такие как Salmonella и Shigella, распространяются в условиях плохой гигиены и передаются фекально-оралным путем. В то время как более хрупкие организмы, такие как Neisseria gonorrhoeae, могут требоватть более тесного контакта.
Защита наружных поверхностей
Кожа обычно представляет непреодолимый барьер для микроорганизмов, а поверхности слизистых оболочек, таких как в дыхательном тракте, кишечнике, защищены рядом факторов включая секрецию слизи, мощные протеолитические ферменты, антитела (особенно IgA) и быстрая смена клеток поверхности.
Инфекции, травмы, хирургическое вмешательство и такие состояния как экзема, способствуют нарушению целостности кожи и увеличивают шанс инфекции. Повышенный риск инфекции также наблюдается при нарушении защиты слизистых оболочек. Это включает нарушения слизистых, наблюдаемых при длительном курении, при разрушении IgA протеазами бактерий такими, например, как Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae, а также нарушении целостности эндотелия слизистых оболочек, которое развивается как побочное действие современной цитотоксической терапии.
Прилипание
Многие поверхности нашего тела омываются жидкостями, включая слизь в верхних дыхательных путях и кишечнике, перельстатику кишечника, а также перемещение мочи в мочевыводящих путях. Если бактерии необходимо размножаться и вызывать инфекцию, она должна найти способ прикрепиться и колонизировать организм.
Это прилипание или адгезия, вызывается бактериальными адгезинами или легандами, которые связываются специфически с молекулами хозяина, известными как рецепторы. Эти адгезины могут быть белками обнаруживаемыми на поверхности бактериальной стенки или мембраны. Или они могут образовывать структуры, выступающие из клеточной поверхности. Например, фимбрии и ворсинки, которые дают бактерии шанс приклеится. Описано большое количество бактериальных адгезинов, которые имеют свои рецепторы на клетках хозяина. Но наиболее хорошо изучена способность определенных штамов Escherichia coli вызывать инфекцию мочевыводящих путей. Исследования изолятов Escherichia coli показали, что лишь относительно малое число подтипов обнаруживается при инфекциях мочевыводящих путей, в то время, как гораздо большее количество способно колонизировать человеческий кишечник. Причина, видимо, связана с тем, что некоторые штамы обладают ворсинками первого типа, которые связываются с белком Tamm-Horsfall в слизистой нижнего уринарного тракта и, таким обазом, не удаляются с током мочи. Если им удается подняться по мочеиспускательному каналу в мочевой пузырь, то бактериям, не обладающих такими ворсинками, не удается закрепиться и они сразу же вымываются наружу. Однако исследование изолята из верхних отделов мочевыводящих путей обнаруживает и другой способ прикрепления. Оказывается, что эти штамы Escherichia coli, которым удалось подняться вверх против тока мочи, изменяют свою клеточную поверхность таким образом, что они начинают экспрессировать Р-ворсинки, которые позволяют им прикрепляться к Р-антигену группы крови, которые обнаруживаются на клетках почечных лоханок. Бактерии также могут секретировать вязкие субстанции на свой поверхности, которые увеличивают прилипание неспецифическим способом. Это включает выработку альгинатной капсулы у Pseudomonas aeruginosa в легких больных муковисцидозом. И продукцию полисахарида Staphylococcus epidermidis, когда он колонизирует внутреннюю оболочку вены.
Внедрение в клетки и ткани
У некоторых инфекционных агентов процесс прилипания является лишь стадией для их последующего внедрения в клетки хозяина. Внедрение Listeria monocytogenes внутрь фагоцитирующих клеток после ее прикрепления к СR3 к рецептору комплемента является одним из примеров сос стороны бактерий, но все вирусы пользуются таким же механизмом для того, чтобы вызвать инфекцию. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) пользуется белком на своей поверхности, которая называется gp120, который связывается с Т-лимфоцитами, несущими CD4. А вирус гриппа прикрепляется и внедряется в клетки, используя белок, который называется гемоглютинит, а также нейроминовую кислоту на поверхности эпителия дыхательных путей в качестве рецепторов. Внедрение клетки может вызывать инфекции, которые ограничены данным типом клеток или же являются лишь первым шагом для дальнейшей диссеменации инфекционного агента по всему организму. Еще один способ проникновения через эпителиальные поверхности некоторых бактерий заключается в “протискивании” через связи между эпителиальными клетками. Таким образом они достигают более глубокой ткани.
5. Вызывание заболеваний
Если бактерия проникла в организм, то существует много способов, по которым она вызывает заболевание. Она может вызывать повреждение местных тканей, а также повреждение отдаленных тканей за счет действия бактериальных токсинов. Хотя это различие не является очень четким, поскольку ничто не мешает токсинам действовать также локально. Бактерия также вызывает ответы со стороны иммунной системы. И, хотя это не обсуждается здесь, это очень важно помнить – избыточный иммунный ответ сам по себевызывает значительные повреждения и является ответственным за многие симптомы болезни.
Местные эффекты
Некоторые бактерии вызывают диффузные инфекции за счет выработки ферментов, способных повреждать клетки и межклеточное вещество в тканях хозяина. Streptococcus вырабатывает фермент hyaluronidase, который гидролизирует hyaluronic acid – полисахаридный компонент, ответственный за связь между клетками. Clostridium вырабатывает сходный фермент, который называется collagenase, а многие бактерии вырабатывают разнообразные kinases, lecithinases и proteases с различными эффектами на ткани хозяина. С одной стороны некоторые бактерии в большей степени вызывают местные инфекции с продукцией гноя поврежденной ткани. Такие бактерии называют пиогенными или гноэробные. Staphylococcus aureus вырабатывает фермент coagulase, который коагулирует криноген, а при инфекциях, вызванных Bacteroides fragilis, чаще развиваются заболевания, сопровождающиеся абсцессом.
Дистантные эффекты
Известно 220 бактериальных токсинов и их можно разделить на две группы. Эндотоксин – это компонент клеточной стенки всех грам-негативных бактерий. Экзотоксин включает в себя большое количество белков, которые секретируются из бактериальной стенки, и которые, главным образом, но не исключительно, принадлежат грам-положительным бактериям.
Эндотоксин – это липидная порция липополисахарида: липид А. Он является мощным индуктором интерликина-1 (ИЛ-1) у макрофагов, который достигает гипоталамуса и вызывает подъем температуры, фактор некроза опухолей (ФНО) из фагоцитов, который вызывает тяжелый шок. Этот токсин эффективен, когда присутствуют стенки живых бактерий. Его эффект становится еще больше, когда бактерия погибает, лизируется и ее продукты высвобождаются в системный кровоток.
Эндотоксины чаще подразделяют на три большие группы, хотя не все токсины попадают в эти категории. Цитотоксины разрушают клетки хозяина их примером является альфа-токсин Clostridium perfringens. Нейротоксины нарушают нервную передачу. Знаменитым примером такого токсина является токсины Clostridium tetani и Clostridium botulinum. Энтеротоксины повреждают клетки, выстилающие желудочно-кишечный тракт. Примерами являются энтеротоксины Staphylococcus aureus, а также многие токсины, вырабатываемые Escherichia coli.
Избегание механизмов защиты хозяина
Ткани хозяина являются враждебным окружением для бактерии и им необходимо развивать стратегии для поддержания своего питания. Особенно важным является добыча железа, потомучто его доступность очень мощно контролируется организмом хозяина. Многие патогенные организмы выработали разнообразные секреторные белки, которые называются сидерофоры, которые могут “красть” железо из белков-носителей хозяина, что делает его доступным для бактерий.
Некоторые бактерии, такие как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Klebsiella pneumoniae, а также грибы Cryptococcus neoformans вырабатывают гликокаликсную капсулу, которая подавляет фагоцитоз. Mycobacterium tuberculosis делает то же самое за счет выделения воска на своей клеточной стенке, а Streptococcus pyogenes обладает М-протеинами на клеточной стенке, который снижает фагоцитоз. Staphylococcus и Streptococcus пользуются лекоцидинами для разрушения лейкоцитов и макрофагов и гемолизинами для разрушения эритроцитов. Паразит Trypanosoma подвергается быстрым антигенным изменениям для избегания иммунного ответа хозяина. А некоторые вирусы, такие как ВИЧ, поражают сами клетки иммунной системы.
6. Выбор новой жертвы!
Конечной стадией инфекционного цикла для агента – поиск нового хозяина для инфецирования, что тесно связано с тем, как настоящий хозяин приобрел инфекцию. Так, например, бактерии могут вызывать болезни с половым путем передачи. Такие как Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae. Они размножаются и способствуют выработке отделяемого из уретры или эндоцервикса таким образом повышая свои шансы передачи во время сексуального контакта. Бактерии, которые распространяются фекально-оральным путем, такие как Salmonella и Shigella размножаются внутри кишечника, вызывают поносы, что изменяет гигиеническое окружение. И таким образом повышает свой шанс передачи. Многие агенты, которые используют дыхательные пути для инфекции, вызывают симптомы, такие как нозальная секреция, кашель, чихание, которые способствуют выработке аэрозолей и соответственно передачи к новому хозяину.
[ Назад ]