Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.
Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru
Начато 27.11.2009
Окончено 22.12.2009
Уважаемые врачи! В последнее время саркоидологи всего мира все чаще обращают свой взор на лечение саркоидоза антибиотиками. Но эти попытки бессистемны и не основаны на стройной теории. Тревор Маршалл хотя и достиг определенных успехов, продолжает считать, что ''саркоидное воспаление имеет первичный, гомогенный, бактериальный патогенез''. Поэтому, неудачи своего протокола у некоторых пациентов он списывает на несоблюдение схемы терапии или на ошибки диагностики, то есть на то, что у этих пациентов на самом деле имеется другая болезнь. По последней причине им опровергается принципиальная возможность спонтанной ремисии саркоидоза. Приведенные ниже рассуждения, возможно, позволят понять причины эффективности антибиотиков у некоторых пациентов и выделить больных, у которых терапия антибиотиками позволит облегчить течение хронического, рецидивирующего продолжительно текущего саркоидоза, часто приводящего к инвалидности. Прикиньте свой клинический опыт к этим рассуждениям. Возможно, Вы сможете найти факты, подтверждающую или опровергающую эту гипотезу. И то и другое было бы для меня ценным.
Уважаемые больные! Все написанное ниже является не проверенной в строгих исследованиях гипотезой с большой дозой оппортунизма и ревизионизма, поскольку для обоснования гипотезы приходится по иному интерпретировать данные чужих исследований, что не совсем честно. В тех случаях, когда приходилось использовать этот подход, надеюсь, достаточно хорошо заметно, где заканчивается цитата и где начинается моя интерпретация. Я хочу это подчеркнуть дополнительно, чтобы у Вас не сложилось мнение о наличии каких-либо доказательств этой гипотезы. Это логическое построение, в которое большое число противоречивых фактов разложены ''на разные полки'' ценой новой интерпретации результатов разных исследований, которые на одну полку никак не укладывались. Правдоподобность этого построения должна быть оценена профессионалами, если они конечно захотят это сделать. Также я прошу Вас не использовать этот текст как руководство для самостоятельного лечения. Этот подход без врачебного контроля крайне опасен для здоровья и жизни!
На правах гипотезы
Антибиотики для лечения саркоидоза: путь в тупик или выход из тупика?
Толчком к написанию этой статьи стало на первый взгляд рядовое сообщение о лечении саркоидоза пентоксифиллином и доксициклином. В этом сообщении есть потрясающая фраза, вероятно не привлекшая внимания и не совсем понятная простому читателю.
У трех из наших пациентов с саркоидозом развились серьезные побочные эффекты лечения стероидами, однако они отказались от стандартной альтернативной терапии, опасаясь дальнейших осложнений. Они нашли в интернете ссылки об использовании доксициклина и пентоксифиллина для лечения саркоидоза и потребовали использования этой терапии. Результаты лечения этих пациентов представлены ниже (1).
1. William D. Marino, MD. Combined Pentoxifylline And Doxycycline As A Steroid-Sparing Adjuvant Regimen In Sarcoidosis //Chest Meeting Abstracts October 28, 2008 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/doxycycline.htm
Однако, это малозаметное сообщение было связано с настоящей бурей в мире пациентов с саркоидозом. Все эти события связаны с именем Тревора Маршалла (Trevor Marshall), пациента, который с помощью разработанного им метода излечился от тяжелой формы саркоидоза. Протоколы Маршалла наделали очень много шума в мире саркоидоза, однако они совершенно неизвестны среди профессиональных саркоидологов.
Тревор Маршалл, его гипотеза бактериального патогенеза и новый метод лечения саркоидоза
Тревор Маршалл считает что саркоидоз вызывает особая форма бактерий, организмы без клеточной стенки (Cell Wall Deficient Bacteria или CWD). Поскольку, по его мнению, причиной саркоидоза является инфекция, лечение лекарственными средствами, подавляющими иммунитет приводит к прогрессированию болезни и лечение саркоидоза необходимо проводить антибиотиками. По ряду причин он также считает крайне важным изоляцию от действия прямого солнечного света и исключение продуктов питания, витаминизированных витамином D.
Позднее Тревор Маршалл распространил свой метод на другие состояния, включая синдром хронической усталости (CFS), болезнь Лайма и фибромиалгию. Довольно агрессивное продвижение своих идей в среде пациентов с саркоидозом привело к очень активному обсуждению протоколов Маршалла во всем мире. Сообщества пациентов с саркоидозом и CFS раскололись на две части. Одна часть пациентов, достигшая улучшения или частичного излечения, после того, как от них фактически отказалась официальная медицина, с восторгом приняли идеи Тревора Маршалла и с миссионерским напором начала продвигать эти идеи среди больных. У другой части пациентов, не достигших улучшения или получивших серьезные осложнения, скепсис и уныние усилились. О степени раскола можно судить хотя бы по тому, что некоторые из групп поддержки категорически запрещают обуждение протоколов Маршалла у себя на сайте, хотя эти объединения пациентов с саркоидозом обычно являются образцом толеранности.
Лишь очень немногие больные пытались разобраться в сути идей Тревора Маршалла. Автору известно по крайней мере три больших обзора с конструктивной критикой протоколов Маршалла, сделанных пациентами и размещенных в интернете (в Англии, США и России). К сожалению, традиционная медицина осталась безучастной к этим идеям. Я был неприятно удивлен, когда узнал, что врачи, использующие азитромицин для лечения саркоидоза и докладывающие об этом на европейских респираторных конгрессах, ничего не знают о Треворе Маршалле и его методах и результатах, полученных за 5 лет до этого (проф. А Визель, личная переписка).
Подробное изложение гипотезы бактериального патогенеза саркоидоза и обоснование лечения саркоидоза антибиотиками на английском языке можно прочитать в разделах ''History of the Marshall Protocol'' и ''Cell Wall Deficient Bacteria and the MP'' на сайте http://www.marshallprotocol.com/ и на сайте http://sarcoidosis.by.ru/ в разделе ''Гипотеза Тревора Маршалла'' на русском. Там же можно прочитать альтернативное объяснение протокола Маршалла http://sarcoidosis.by.ru/perevod/antibacterial/antimarshall.htm основанное исключительно на противовоспалительном действии антибиотиков и блокаторов рецепторов ангиотензина II. В статье http://sarcoidosis.by.ru/www1.htm можно найти короткий обзор эволюции протоколов Маршалла за последние 5 лет.
Автор этой статьи не разделяет гипотезу первичного бактериального патогенеза саркоидоза, предложенную Тревором Маршаллом, но считает что полученные им результаты нельзя игнорировать. Несмотря небесспорную идеологическую основу, нет сомнений, что Тревор Маршалл разработал протокол, который дает улучшение (по меньшей мере временное) в случае серьезного, хронического, рецидивирующего саркоидоза, осложненного другими болезнями и побочными эффектами продолжительной стероидной терапии, который резистентен к кортикостероидной и цитотоксической терапии, то есть для тех больных, лечение которых вызывает особые трудности у практикующих врачей. С сожалением приходится признать, что Тревор Маршалл пожалуй имеет больший опыт в лечении саркоидоза антибиотиками, чем все врачи мира. Однако, в причинах эффективности этой терапии у одних пациентов и неэффективности у других, никто, в том числе и Тревор Маршалл, разбираться не хочет. Поэтому, опыт Тревора Маршалла мы будем рассматривать вместе с официальной медицинской публицистикой в надежде, что это укажет ответ на вопрос, вынесенный в заголовок этой статьи.
Состояние проблемы
Лечение саркоидоза антибиотиками завязано в один тугой узел с проблемой инфекционной этиологии саркоидоза. С одной стороны, прямое обнаружение жизнеспособных бактерий, L-форм или вирусов в саркоидной гранулеме должно прямо указать на природу саркоидоза и путь его лечения соответствующими антибактериальными и противовирусными средствами. Однако, таких доказательств до сих пор получено не было и многочисленные попытки ''затолкать'' саркоидоз в рамки постулатов Коха потерпели неудачу. Попытки связать саркоидоз с CWD, которые очевидно не подчиняются постулатам Коха и крайне трудны для культивирования, также оказались неудачными (2).
2. Brown, ST, Brett, I, Almenoff, PL, et al Recovery of cell wall-deficient organisms from blood does not distinguish between patients with sarcoidosis and control subjects. //Chest 123,413-417 (2003) есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/antibacterial/cwdf.htm
Поскольку даже в самых благоприятных обстоятельствах (синдром Лёфгрена), болезнь разрешается приблизительно в течение 2 лет, необходима непрерывная поставка бактериальных антигенов в очаги саркоидного воспаления в течение этого времени. Это означает, что в течение как минимум 2 лет в организме должно существовать непрерывное воспроизводство инфекционного агента, т.е. активная инфекционная болезнь, поставляющая антигенный материал в очаги саркоидного воспаления. Однако, такая болезнь у пациентов с саркоидозом не обнаруживается лабораторными методами и клинически не проявляется (не считая случаев оппортунистических инфекций вследствие стероидной терапии, о которых следует говорить особо).
Факт присутствия генетического материала микобактерий в саркоидной гранулеме, обнаруженный с помощью ПЦР также ничего не доказывает, поскольку известно, что ''фарш'' из белковых фрагментов бактерий даже без наличия жизнеспособных организмов может давать положительные ПЦР реакции. При этом, никаких организмов из пораженных саркоидозом тканей никому культивировать не удалось. Поэтому, положительные ПЦР реакции скорее указывают на эффективный антибактериальный ответ иммунной системы, чем на персистирующую инфекцию.
С другой стороны, успех лечения антибиотиками может указывать, что причина саркоидоза имеет бактериальную природу. Однако, известно, что антибиотики кроме антибактериальных также имеют противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Таким образом, действие антибиотиков при саркоидозе может иметь не антибактериальным, а противовоспалительным.
Обзор литературы
Литература по использованию антибиотиков для лечения саркоидоза полна противоречий. До появления первого крупного сообщения об использования тетрациклинов для лечения кожного саркоидоза Bachelez с колл. (3), антибиотики в основном использовались при лечении оппортунистических инфекций, вызванных длительной кортикостероидной терапией или как эмпирическая терапия в случаях когда признаки острого саркоидоза имели сходство с инфекцией. После публикации исследования (3), которое вновь привлекло внимание к бактериальной гипотезе саркоидоза, антибиотики все чаще стали использоваться при наличии противопоказаний к лечению стероидами или как средства, позволяющие снизить дозировку стероидов (steroid sparing agents). Однако, систематических исследований эффективности антибиотиков при саркоидозе проведено не было.
Успех
В упомянутом выше сообщении (1) описаны 3 пациента, которые имели саркоидоз, для лечения которого был необходим преднизон с дозировкой не менее 30 милиграмм в день в течение 10 лет и более. У первого пациента - 59 летней женщины, при лечении преднизоном с дозировкой 60 милиграмм в день развилось серьезное ожирение и асфиксия во сне. При лечении пентоксифиллином и доксициклином необходимая дозировка преднизона составляет 10 милиграмм в день, при этом легочная функция остается устойчивой. У второго пациента, 53-летней женщины, дальнейшее лечение преднизоном с дозировкой 40 милиграмм в день было невозможным из-за развития диабета. После лечения пентоксифиллином и доксициклином в течение 11 месяцев, прием преднизона был прекращен. В течение 6 месяцев после этого, признаков активности болезни не наблюдается. Третий пациент, 49-летняя женщина принимала преднизон с дозировкой более 30 милиграмм в день в течение 20 лет, вследствие чего у нее развился диабет и цитомегаловирусная пневмония. Через 13 месяцев лечения доксициклином и пентоксифиллином прием преднизона был прекращен. Легочная функция остается стабильной. Уровень АПФ, который был высоким у всех трех пациентов в течение болезни, нормализовался. Ни один пациент не сообщил о неблагоприятных эффектах терапии.
В сообщении Bachelez с колл. (3), 12 пациентов с кожными формами саркоидоза получали миноциклин с дозировкой 200 мг/день в среднем в течение 12 месяцев. Ранее у них проводилась монотерапия гидроксихлорохином или в комбинации с преднизоном без улучшения повреждений или с рецидивом после прекращения терапии. Клинический эффект был достигнут у 10 пациентов (в 8 случаях - полное разрешение кожных проявлений, в 2 - частичное). У одного пациента отмечалось усиление кожных проявлений, у одного пациента какие-либо изменения отсутствовали. Нежелательная реакция на миноциклин в форме гиперчувствительности развилась у одного пациента. У 2 пациентов на месте очагов была отмечена гиперпигментация, которая полностью исчезла после отмены миноциклина. У 3 пациентов после окончания приема миноциклина возникли рецидивы, которые были успешно излечены назначением доксициклина с дозировкой 200 мг в день.
3. Bachelez H, Senet P, Cadranel J, Kaoukhov A, Dubertret L. The use of tetracyclines for the treatment of sarcoidosis. //Arch Dermatol 2001;137:69-73 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/tetracyclines.htm
Park с колл. (4) сообщили о пациенте с саркоидозом легких, почек, глаз, слезной железы и кожи. Терапия преднизоном не проводилась из-за опасения неблагоприятного влияния на сопутствующие болезни пациента. Лечение миноциклином с дозировкой 100 милиграмм два раза в день в течение 7 месяцев привело у регрессу повреждений кожи и глаз. Уровень АПФ нормализовался. Ненормальности рентгенограммы также разрешились.
4. D. J. John Park, John J. Woog, Jose S. Pulido, J. Douglas Cameron. Minocycline for the Treatment of Ocular and Ocular Adnexal Sarcoidosis //Arch Ophthalmol. 2007;125(5):705-709. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/minocycline.htm
В ретроспективном исследовании английских врачей (5) было отмечено, что при лечении азитромицином (500 мг, 3 раза в неделю), 50% пациентов отметили субъективное улучшение состояния (кашель и одышка). Однако, объективного улучшения функции легких (FEV1 или FEV1/FVC) через 6 месяцев терапии не произошло.
5. S. English, B. Choo-Kang, F. Menzies, M. Johnson The effect of long term low dose azithromycin on symptoms and lung function in pulmonary sarcoidosis //Europ. Resp. J. - 2008. Vol. 32. - Supplement 52. Ref. 3174. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/antibacterial/azithromycin.htm
Miyazaki с колл. (6) сообщили об эффективности миноциклина у 47-летней женщины с саркоидозом легких, глаз и мышц, у которой в повреждениях мышц были обнаружены P. acnes. Клиническое разрешение болезни произошло при лечении миноциклином с дозировкой 200 мг в день, однако, гранулемы быстро рецидивировали после снижения дозировки миноциклина. Авторы предполагают, что в разрешении болезни участвовали скорее противовоспалительные, чем антимикробные эффекты миноциклина.
6. Miyazaki E, Ando M, Fukami T, Nureki S, Eishi Y, Kumamoto T. Minocycline for the treatment of sarcoidosis: is the mechanism of action immunomodulating or antimicrobial effect? //Clin Rheumatol 2008; 27 (9): 1195-7. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/minocycline1.htm
Вопрос участия P. acnes в развитии саркоидоза заслуживает отдельного разговора http://sarcoidosis.by.ru/rus/for_patient/acne.htm
Собщалось о случае развития некротизированных саркоидных гранулем (NSG) у 13-летней девушки. Из-за подозреваемой инфекции Chlamydia pneumoniae (увеличенный титр соответствующих антител) была начата терапия кларитромицином (7 мг на кг) с разрешением симптоматики (боли в груди и общее недомогание) в течение нескольких недель. Авторы предположили участие этого инфекционного агента в формировании некротизированных гранулем (7).
7. S. Aliberti, M. Falleni, P. Tarsia, G. Vago, P. Zerbi, M. Barberis, V. Valenti and F. Blasi. A 13-year-old female with shortness of breath and pleuritic chest pain //Eur Respir J 2006; 28:876-882 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/nsg4.htm
Мужчине с положительным титром на боррелии, болью в суставах, узловатой эритемой и лихорадкой был назначен пенициллин. Несмотря на лечение у него развилась двусторонняя лимфаденопатия корней легких и был диагностирован синдром Лёфгрена, после чего пенициллин отменили. Позднее у больного развился нейроборрелиоз с высоким уровнем S-Borrelia IgG. После лечения доксициклином симптомы исчезли и уровень специфического IgG вернулся к норме (8).
8. Klint H, Siboni AH. Borreliosis associated with Lofgren's syndrome //Ugeskr Laeger. 2000 Jul 31;162(31):4154-5 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/borreliosis.htm
У 45-летней женщины с подкожным узловым саркоидозом проводилось лечение кортикостероидами, но после прекращения терапии развился рецидив. Лечение доксициклином с дозировкой 200 мг в день привело к ремиссии болезни (9).
9. El Sayed F, Dhaybi R, Ammoury A. Subcutaneous nodular sarcoidosis and systemic involvement successfully treated with doxycycline.//J Med Liban. 2006 Jan-Mar;54(1):42-4. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/pereod/abstract/doxycycline1.htm
Сообщалось о пациенте, у которого саркоидоз развился в контексте хронического идиопатического бронхиолита с колонизацией дыхательных путей P. aeruginosa. Существенное клиническое и радиологическое улучшение бронхиолита и саркоидоза было достигнуто при лечении эритромицином с низкой дозировкой, что предполагает возможную связь между двумя состояниями. (10).
10. Trisolini R, Cancellieri A, Paioli D, Burzi M, Orlandi P, Patelli M..Sarcoidosis in the setting of idiopathic chronic bronchiolitis with airway colonization from P. aeruginosa: treatment with low-dose macrolides. //Intern Med. 2008;47(6):537-42. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/bronchiolitis.htm
У 51-летней женщины в течение 28 месяцев проводилось лечение легочного саркоидоза кортикостероидами. Однако, несмотря на терапию развились лихорадка, кровохарканье, общее недомогание и потеря веса. Рентгенограмма грудной клетки показала инфильтрат в левой верхней доле, который увеличивался в размере и в конечном счете привел к развитию кисты и деструкции ребра. Несмотря интенсивную диагностику, включая торакотомию, правильный диагноз был установлен только через 22 месяца. Культуральные исследования крови, мокроты и пораженного ребра показали рост Rhodococcus equi. Была проведена успешная терапия рифампицином и эритромицином (11).
11. Hillerdal G, Riesenfeldt-Orn I, Pedersen A, Ivanicova E. Infection with Rhodococcus equi in a patient with sarcoidosis treated with corticosteroids. //Scand J Infect Dis. 1988;20(6):673-7. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/rifampicin.htm
У пациента с гранулематозными повреждениями в областях татуировки и внутригрудной лимфаденопатией была проведена местная терапия стероидами и доксициклином, которая привела к полному разрешению кожных повреждений и рентгенограммы легких через 4 месяца (12).
12. Antonovich DD, Callen JP. Development of sarcoidosis in cosmetic tattoos. //Arch Dermatol. 2005 Jul;141(7):869-72. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/tattoo.htm
У 48-летнего пациента с гиперкальциемией и почечной недостаточностью, вторичных к саркоидозу, на фоне кортикостероидной терапии развилась серьезная одышка. Число CD4+ T-клеток (282 на микролитр) было сильно снижено. Тест на ВИЧ был отрицательным. В ЖБАЛ было обнаружено большое число Pneumocystis carinii. Дополнительно к кортикостероидам были назначены антибиотики (триметоприм + сульфаметаксозол) что привело к быстрому улучшению (13).
13. Krebs M, Watschinger B, Brunner C, Hassl A, Base W. Pneumocystis carinii in a patient with hypercalcemia and renal failure secondary to sarcoidosis.//Wien Klin Wochenschr. 2002 Sep 30;114(17-18):785-8. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/sulfamethoxazole.htm
У пациента со стадией II легочного саркоидоза при проведении терапии преднизолоном развилась диссеминированная инфекция Nocardia asteroides с поражением головного мозга. Рекомендуемая в таких случаях терапия котримоксазолом была неэффективной. Повреждения головного мозга полностью разрешились при лечении рифампицином per os и имипеном внутривенно и затем рифампицином, ампициллином и клавулановой кислотой per os (14).
14. Overkamp D, Waldmann B, Lins T, Lingenfelser T, Petersen D, Eggstein M. Successful treatment of brain abscess caused by Nocardia in an immunocompromised patient after failure of cotrimoxazole //Infection. 1992 Nov-Dec;20(6):365-6. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/rifampicin1.htm
Неудачи
У 62-летней чернокожей женщины с кожным саркоидозом проводилась терапия с использованием местных и системных кортикостероидов, гидроксихлорохина, метотрексата, аллопуринола, пентоксифиллина и антибиотиков (интраконазол и миноциклин) без улучшения повреждений (15).
15. Justin J. Green, MD Naomi Lawrence, MD Camden, NJ. Generalized Ulcerative Sarcoidosis Induced by Therapy With the Flashlamp-Pumped Pulsed Dye Laser //Arch Dermatol. 137;507-508 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/ulcerative.htm
У 46-летней чернокожей женщины с красно-фиолетовыми узелками на лице и голенях первоначально проводилось лечение миноциклином с дозировкой 100 милиграмм дважды в день, которое оказалось неудачным. Затем было проведено успешное лечение адалимумабом (16).
16. Michael P. Heffernan, MD; David I. Smith, MD. Adalimumab for Treatment of Cutaneous Sarcoidosis //Arch Dermatol. 2006;142:17-19. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/adalimumab.htm
У 56-летней женщины с кожным саркоидозом, впоследствие успешно леченной такролимусом, первоначально проводилась терапия доксициклином и сложными эфирами фумаровой кислоты, которая оказалась неэффективной (17).
17. Gutzmer R; Volker B; Kapp A; Werfel T. Successful topical treatment of cutaneous sarcoidosis with tacrolimus //Hautarzt 2003 Dec;54(12):1193-7 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/tacrolimus.htm
У пациента, у которого впоследствие был диагностирован легочный саркоидоз с острым респираторным дистресс синдромом, первоначально предполагалась инфекция. Было начато пробное лечение внутривенным эритромицином и цефотаксимом и затем триметопримом и сульфаметаксозом с ухудшением состояния пациента (18).
18. F Sabbagh, C Gibbs and L S Efferen. Pulmonary sarcoidosis and the acute respiratory distress syndrome (ARDS) //Thorax 2002;57:655-656 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/ards.htm
Bruins с колл. (19) сообщили о пациенте с саркоидозом кожи, легкого и щитовидной железы, у которого развилась папиллярная карцинома щитовидной железы в присутствии черной пигментации щитовидной железы после лечения миноциклином в течение 2.5 лет.
19. Bruins NA, Oswald JE, Morreau H, Kievit J, Pavel S, Smelt AH. Papillary thyroid carcinoma in a patient with sarcoidosis treated with minocycline //Neth J Med. 2007 May;65(5):185-7 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/thyroid1.htm
У пациента с высыпаниями на коже, лихорадкой, потерей веса, артралгией и цервикальной лимфаденопатией, из-за присутствия очень высокого титра антител к токсоплазме, предполагался диагноз токсоплазмоз. Однако, ответа на пириметамин и сульфадиазин не было и затем у него был диагностирован саркоидоз (20).
20. L. S. Teh, G. M. Coombes, R. H. MacDonald, R. J. Prescott, D. M. Dietch and A. K. P. Jones. Acute sarcoidosis: a difficult diagnosis //Rheumatology 2000; 39: 683-685 есть перевод есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/acute.htm
Врачи из Швейцарии для проверки гипотезы о бактериальной природе кожного саркоидоза использовали антибиотики в течение 6 месяцев у 3 больным с кожным саркоидозом, который был резистентным к местным и/или системным стероидам. Авторы стремились обнаружить бактериальную ДНК в кожных повреждениях до терапии и, в случае успеха терапии антибиотиками, надеялись обнаружить исчезновение бактериальной ДНК. Для лечения использовались кларитромицин (1 г в день) и ципрофлоксацин (1 г в день) у двух пациентов и дополнительно у одного пациента рифампицин (10 мг/кг в день) и азитромицин (1,2 г в неделю в течение 3 месяцев) после ухудшения повреждений после лечения кларитромицином и ципрофлоксацином. У двух пациентов динамики не было, у одного повреждения ухудшились. Микобактериальная ДНК не была обнаружена во всех образцах биопсийной ткани. Однако, были обнаружены смешанные бактериальные последовательности, возможно соответствующие загрязнению кожными сапрофитами (21).
21. L. Toutous-Trellu, B. Ninet, P. Rohner, R. Auckenthaler, J.-H. Saurat, M. Pechere. Three Cases of Cutaneous Sarcoidosis: Search for Bacterial Agent by the 16S RNA Gene Analysis and Treatment with Antibiotics //Dermatology 2000;200:342-345 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/bacterial.htm
Судя по этим сообщениям, антибиотики при саркоидозе приводить как к улучшению, так и к ухудшению саркоидоза или не оказывать никакого влияния на течение болезни. Хотя малое число сообщений не позволяет сделать строго обоснованные заключения, некоторые их общие черты отметить можно. Если исключить случаи оппортунистических инфекций, которые необходимо рассматривать особо и абстрагироваться от конкретного типа антибиотика, то:
Истории болезни пациентов Тревора Маршалла
К сожалению, сделать полноценный обзор историй болезни сделать невозможно. Форум не имеет персональных кабинетов, где можно было бы оценивать состояние индивидуальных больных в динамике. Но некоторые обобщения сделать можно.
Видимо, вопрос ''нужны ли антибиотики при саркоидозе'' нельзя уложить в рамки однополярного ответа - да или нет. Наверное необходимо поставить вопрос ''каким пациентам антибиотики могут принести пользу, а для каких они будут бесполезны''.
Роль инфекций в развитии саркоидоза
При рассмотрении роли инфекций в развитии саркоидоза необходимо рассматривать несколько возможностей:
1. Инфекции могут вызывать саркоидные гранулематозные реакции per se. В этом случае инфекции являются прямой причиной саркоидоза.
В этом случае возможны два варианта исхода.
(а) Иммунный ответ успешно уничтожает инфекцию. При этом могут быть выявлены специфические маркеры, указывающие на узнавание инфекционого агента и его успешное уничтожение. При этом белковые фрагменты уничтоженного агента вызывает развитие саркоидных гранулем в которых может быть обнаружен генетический материал этого агента. Несмотря на присутствие признаков инфекции, это не инфекция, а своего рода аллергическая реакция. Умеренно продолжительное (до двух лет) течение болезни даже при синдроме Лёфгрена, вероятно, можно объяснить формированием нестерильного иммунитета (незаконченного фагоцитоза). Если такой вариант может происходить, то именно эти пациенты имеют так называемую спонтанную ремисиию. Примером таких событий, возможно, может быть следующие сообщения.
Например, в ранее упомянутом сообщении Teh с колл. сообщается о необычном случае острого саркоидоза, когда у молодого белого мужчины развилась лихорадка >39°, высыпания на коже, полиартралгия и периферическая лимфаденопатия. Рентгенограмма легких и уровни АПФ были нормальными. Тест Квейма был отрицательным. Поскольку титр антител к Toxoplasma gondii был увеличен и в доме пациента жила кошка, был предположен диагноз острого токсоплазмоза и проводилась соответствующая терапия (пириметамин и сульфадиазин), которая была неудачной. Правильный диагноз, как оказалось, был острый саркоидоз, причем он был установлен через только 6 месяцев после появления симптомов, когда тест Квейма дал положительный результат через 4 месяца после внутрикожной инъекции, хотя обычно для этого достаточно 4-6 недель (20).
Примечание автора. Хотя у этого пациента успешно был проведен короткий курс стероидной терапии, он почти наверняка имел бы спонтанную ремиссию. Трудности в диагностике были связаны с беспрецендентно острым началом болезни, когда на периферии в течение 4 месяцев угнеталась даже реакция на реактив Квейма!
Ранее мы упомянули случай развития некротизированных саркоидных гранулем (NSG) у 13–летней девушки с подозреваемой инфекцией Chlamydia pneumoniae у которой проводилась терапия кларитромицином с быстрым разрешением симптомов (7).
Примечание автора. На это сообщение иногда ссылаются, как на успех лечения саркоидоза антибиотиками, однако, титр IgM против Chlamydia pneumoniae снизился с 1:640 до 1:320 в течение одной недели еще на этапе первичного обследования, до назначения кларитромицина. Но поскольку узелки на рентгенограмме легких остались неизменными несмотря на терапию кларитромицином, была проведена видеоторакоскопическая биопсия и торакотомия, которые и позволили установить диагноз NSG. Поэтому, этот случай скорее совместим со спонтанной ремиссией NSG, которая вполне обычна для этого состояния.
Австралийские врачи наблюдали 3 молодых мужчин, в возрасте от 19 до 30 лет, у которых развились большие подкожные массы в области дельтовидной мышцы, на участке прививки против Q-лихорадки, которая была проведена 3-8 месяцев назад. Предварительное исследование показало, что все три пациента не имели иммунитета к возбудителю Q-лихорадки до вакцинации. Гистологически, был обнаружен саркоид-подобный гранулематозный панникулит. Этиология гранулем не была идентифицирована. Системной болезни у пациентов обнаружено не было, поэтому авторы считают эти случаи не саркоидозом, а редкой реакцией на вакцину, которая может походить на подкожный саркоидоз (22).
22. Alan E Mills, Vince Murdolo, Stephen P Webb. A rare local granulomatous complication of Q fever vaccination. //MJA 2003; 179 (3): 166 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/q.htm
Примечание автора. Хотя этот случай согласно принятым диагностическим критериям нельзя считать саркоидозом из-за отсутствия поражения двух и более органов, можно предположить, что местная саркоид-подобная реакция была вызвана белковыми фрагментами Coxiella burnetii (вакцина была инактивированной), поэтому системной болезни не развилось. Справедливости ради надо отметить, что эта реакция могла быть вызвана компонентами вакцины (адьювантами или консервантами). Случаи реакции на вакцины с менее счастливым исходом будут рассмотрены ниже.
(б) Инфекции могут быть триггерами саркоидных гранулематозных реакций
Этот сценарий можно считать вариантом случая (а) с небольшим отличием. Инфекционный агент уничтожается иммунным ответом, при этом вызывая гранулематозную реакцию, но разрешения болезни не происходит. Возможно, причиной этого является то, что саркоидная гранулема создает вокруг себя уникальную иммунологическую среду, которая привлекает к себе клетки, трансформирует их и заставляет поддерживать эту среду. Таким образом может происходить самоподдерживающийся гранулематозный ответ. Первоначальной причиной этой реакции может быть микроорганизм, который уже давно уничтожен. Возможно, такой сценарий происходит у пациентов, у которых ремиссия острой болезни не происходит в пределах обычных для такого начала 2 лет, но и не прогрессирует и болезнь разрешается после короткого курса противовоспалительной терапии.
(в) Иммунный ответ не способен уничтожить инфекцию. Но негранулематозный иммунный ответ на инфекцию может создавать благоприятные иммунологические условия для развития саркоидоза. В этом случае, сначала инфекция первична, а саркоидоз вторичен и имеет минорный характер и клинически трудно различим от инфекции. При частично успешном иммунном ответе на инфекцию или лечении инфекции антибиотиками ситуация ''переворачивается'', по мере стихания признаков инфекции, саркоидоз становится все активнее.
У ранее здоровой 32-летней женщины в первом триместре беременности развилась пневмония и внутригрудная лимфаденопатия после контакта с овцами. Через 14 дней у пациента произошел выкидыш. Культуральные исследования ткани, полученной при кюретаже матки показали присутсвие C. psittaci. При лечении окситетрациклином через два месяца произошло симптоматическое улучшение. Несмотря на разрешение легочных консолидаций на рентгенограмме, внутригрудная лимфаденопатия сохранилась. Тест Квейма, проведенный через 7 недель после начала болезни, показал наличие гранулем, совместимых с саркоидозом. Уровень АПФ через 2 месяца после начала болезни увеличился до 33.3 U/L. В следующие 8 месяцев уровень АПФ оставался увеличенным (23).
23. Barbara A Crosse, P Gomes, M M Muers. Ovine psittacosis and sarcoidosis in a pregnant woman //Thorax 1991;46:604-606 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/psittacosis.htm
Примечание автора. В этом случае рентгенографические признаки саркоидоза (внутригрудная лимфаденопатия) развились вместе с признаками инфекции (левосторонний плеврит, лихорадка и кашель с гнойной мокротой). При первичном обследовании из мокроты были изолированы Haemophilus parainfluenzae. Однако, несмотря соответствующую терапию, кашель и плеврит сохранились. Признаков инфекции C. psittaci на этом этапе выявлено не было. Судя по сообщению, уровень АПФ повысился только через 2 месяца после начала болезни, сразу после окончания лечения окситетрациклином.
Ранее мы упомянули случай, описанный Park с колл. (4), в котором лечение миноциклином в течение 7 месяцев привело к регрессу повреждений кожи и глаз.
Примечание автора. Необходимо отметить, что этот пациент имел не совсем типичную картину впервые выявленного саркоидоза, с очаговыми инфильтратами в обоих легких, но без внутригрудной лимфаденопатии и с серьезным поражением глаз и слезной железы. Интересно, что за 8 месяцев до развития текущего состояния, пациент получал метотрексат для лечения псориаза. Лечение саркоидоза проводилось не кортикостероидами, а миноциклином, опираясь на результаты Bachelez (2) не из-за подозреваемой инфекции, а из-за опасения неблагоприятного влияния кортикостероидов на сопутствующие болезни пациента. Авторы затруднились определить, какое действие миноциклина (антибактериальное или противовоспалительное) определило успех лечения этого пациента. Однако, учитывая недавний эпизод лечения метотрексатом (при этом саркоидоз должен был бы улучшиться) и продолжительное лечение сопутствующей аллергии, нельзя исключить что это была инфекция.
Врачи из Великобритании сообщили о 2-летнем мальчике с ювенильный саркоидозом, у которого кожные повреждения развились в месте прививки вскоре после вакцинации БЦЖ. Авторы считают, что Mycobacterium bovis присутствующая в вакцине, возможно, связана с развитием саркоидоза (24).
24. Osborne GE, Mallon E, Mayou SC. Juvenile sarcoidosis after BCG vaccination. //J Am Acad Dermatol. 2003 May;48(5 Suppl):S99-102. http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/bcg.htm
О похожем случае сообщили врачи из Ирландии. У 11-летнего мальчика саркоидоз развился через 4 месяца после вакцинации БЦЖ. Это состояние было связано с лимфопенией неизвестного происхождения, которая сохранилось после того, как легочные повреждения разрешилась (25).
25. Greally JF, Manning D, McNicholl B. Sarcoidosis. 1989 Sep;6(2):156-7. Sarcoidosis following B.C.G. vaccination in a lymphopaenic boy. //Department of Paediatrics, Regional Hospital, Galway, Ireland. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/bcg1.htm
Примечание автора. Поскольку противотуберкулезные препараты не оказывают влияния на течение саркоидоза, маловероятно, что саркоидоз напрямую вызывается БЦЖ и является гранулематозной формой БЦЖ-ита. Еще в середине прошлого века многие исследователи (например, J.G. Scadding) считали, что саркоидоз - результат некоторого нового иммунологического состояния, вызванного реакцией на БЦЖ. Это большой и интересный вопрос, который мы рассмотрим отдельно.
2. Инфекции могут быть не связаны с развитием саркоидоза, но дополнительно смещать баланс Th1/Th2 в сторону Th1. В этом случае инфекция и саркоидоз являются связанными, но независимо текущими состояниями. Специфическая терапия, направленная против инфекционного агента улучшает саркоидоз, но не приводит к его разрешению.
Прямых свидетельств в пользу такого сценария нет, но косвенные свидетельства могут быть получены если взглянуть на случаи оппортунистических инфекций при саркоидозе немного с другой стороны.
Например, бразильские врачи описали диссеминированную форму споротрихоза, с лихорадкой, поражением кожи, легких, глаз и суставов, ошибочно принятую за острый саркоидоз, с ухудшением при лечении преднизоном и метотрексатом с хорошим ответом на интраконазол. При постановке диагноза все диагностические критерии саркоидоза, включая клиническую картину, гистологическое подтверждение и исключение инфекций, были выполнены (26).
26. M. F. B. Singh, S. R. M. Fernandes and A. M. Samara. Sporothrix schenckii infection mimicking sarcoidosis //Rheumatology 2004; 43: 248-249 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/sporothrix.htm
Примечание автора. Необходимо отметить, что у этого пациента до начала лечения признаков инфекции Sporothrix schenckii не было и диссеминированный споротрихоз развился только после серьезной иммуносупрессии. Хотя авторы считают этот случай диагностической ошибкой, дело, возможно, обстояло иначе. Нельзя исключать, что пациент имел продромальный споротрихоз (он занимался обработкой древесины и травмировал при этом руки, что является фактором риска споротрихоза), который, однако, не был связан с гранулематозным ответом на Sporothrix schenckii, иначе его легко бы обнаружили при биопсии во время первичной оценки. Но негранулематозный ответ на Sporothrix schenckii мог создать благоприятные условия для развития или усиления существующего продромального саркоидоза. Иммуносупрессия привела к улучшению саркоидоза и развитию диссеминированной формы споротрихоза. После прекращения иммуносупрессии, через некоторое время у пациента имелись две гранулематозных болезни - саркоидоз и гранулематозный микоз. После лечения интраконазолом была вылечена только одна из них. Саркоидоз в отсутствие противовоспалительной терапии, вероятно, так и остался активным, о чем свидетельствуют жалобы на боли в суставах и диффузные поражения кости, которые развились через 2 года после окончания терапии.
Также см. дополнение от 21.06.10
Возможно, такие больные, имеющие две гранулематозных болезни, представляют большую часть пацинтов с хроническим рецидивирующим саркоидозом и пациентов Тревора Маршалла. Лечение этих больных весьма затруднительно, поскольку здесь наблюдается заколдованный круг - противовоспалительная терапия саркодоза приводит к инфекциям, но лечение инфекций не приводит к излечению саркоидоза. Не исключено, что здесь можно увидеть некоторые аналогии с туберкулоидной и лепроматозной лепрой.
Протоколы Маршалла в контексте бактериального патогенеза саркоидоза могут быть объяснены так:
Таким образом, протоколы Маршалла способны улучшить состояние пациентов с хроническим рецидивирующим саркоидозом, у которых кортикостероидная терапия в текущих обстоятельствах приводит лишь к временному улучшению и дальнейшей диссеминации болезни. Но этот метод не способен полностью излечить таких пациентов.
3. Развитие саркоидоза может быть связано с мощным недиагностированным В-клеточным процессом, текущим на периферии по отношению к легким.
В этом случае, гранулематозная Th1 реакция на инфекцию в дополнении к саркоидозу может быть сопутствующим процессом, никак не связанным с первичным, например с В-клеточной лимфомой. Лечение в этом случае должно быть направлено на первичный процесс, без чего дальнейшие терапевтические вмешательства на имеют смысла. Системные и периферические инфекции в этом контексте, видимо, необходимо рассматривать иначе, с учетом пространственной поляризации иммунного ответа и нарушения баланса Th1/Th2.
Возможно, примером таких событий является следующее сообщение. 63-летняя женщина обратилась к врачу с жалобами на усталость, слабость, анорексию, потерю веса на 14.5 кг в течение предыдущих 4 месяцев, частые запоры без мелены и крови в стуле. Также имелось небольшое уменьшение тонуса мышц лица с правой стороны, но неврологическая экспертиза не показала ненормальностей. Рентгенограмма легких была нормальной. При эзофагогастродуоденоскопии были обнаружены две смежные массы в антральном отделе желудка, размером 1 и 2 см без специфической морфологии. Анализ показал умеренный активный гастрит и присутствие Helicobacter pylori. Других ненормальностей, кроме заметно увеличенного уровня щелочной фосфатазы не было. Была начата терапия против H. pylori. Немедленно после этого пациент сообщил об усилении слабости мышц левой стороны лица и слюнотечении. Экспертиза показала значительную асимметрию лица, пациент не мог поднять левую бровь или закрыть левый глаз. Был диагностирован левосторонний паралич Белла. Рассматривалось применение глюкокортикоидов, но из-за наличия у пациента диабета, лечение не проводилось. Через неделю развилась диплопия и покраснение левого глаза. Левосторонняя слабость лица сохранялась. Движение левого глаза не причиняло боль, не имелось лихорадки, озноба или головной боли. Было обнаружено повреждение конъюнктивы левого глаза. Через 3 недели пациент сообщил о улучшении аппетита и увеличении веса на 1 кг. Левосторонняя слабость лица и конъюнктивальное повреждение улучшились, но пациент все еще не мог поднять левую бровь или закрыть левый глаз. На левом глазу развилась опухоль, вызывавшая обструкцию слезного протока. МРТ показала повреждение мягкой ткани левой глазницы размером 1.8 x 2.2 см, проникающее в верхнюю прямую мышцу глазного яблока. Также имелся проптоз глазного яблока. Были обнаружены два твердых, безболезненных, увеличенных подчелюстных лимфатических узла, размером 1.5 см, биопсия которых показала саркоидоз. Саркоидные гранулемы также были обнаружены при биопсии печени. Так как состояние пациента продолжало улучшаться без лечения, лечащий врач посчитал разумным не проводить терапию и ограничиться наблюдением (27).
27. C. Christopher Smith, M.D., Jess Mandel, M.D. and Booker Bush, M.D. Less is More //NEJM Volume 344:1079-1082, 2001 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/acute1.htm
Примечание автора. К сожалению, авторы этого сообщения не высказали предположений о причинах столь необычного клинического поведения саркоидоза. В начале болезни, пациент имел нечеткие гастроинтестинальные симптомы, возможно связанные с инфекцией H. pylori и умеренную неврологическую болезнь неясного происхождения. Однако, после специфической терапии против Helicobacter pylori, развились признаки активного нейросаркоидоза с поражением глаз и подчелюстных лимфатических узлов. Поражения легких при этом не наблюдалось. Известно, что при геликобактерной инфекции наблюдается сдвиг местного иммунного ответа в сторону Th2. При этом на периферии (по отношению к желудку) наблюдается преобладание Th1 реакций, вероятно ответственное за умеренные неврологические симптомы у этого пациента. Из-за низкой иммуногенности продуктов жизнедеятельности H. pylori, реакция со стороны иммунной системы обычно слабая. Возможно, эрадикация H. pylori привела к усилению местного Th2 ответа, дальнейшему нарушению баланса Th1/Th2 и усилению симптомов саркоидоза на периферии. Саркоидоз спонтанно разрешился, вероятно, после прекращения терапии против H. pylori (мое предположение, в тексте об этом не сказано). Наверное, прекращение терапии было бы разумным при развитии столь острой симптоматики без других видимых причин. Авторы не сообщили схему лечения геликобактерной инфекции, но в составе комбинированной терапии используются антибиотики (амоксициллин, метронидазол, тетрациклин и кларитромицин).
4. Наконец, развитие саркоидоза может быть абсолютно не связано с инфекциями.
Гранулематозная реакция при саркоидозе ''бессмысленная и беспощадная'' просто пытается уничтожить или ''закатать'' в гранулемы все, что попадается на ее пути, включая бактерии, вирусы и собственные клетки. Периферические инфекции в этом случае можно рассмативать как следствие пространственной поляризации иммунного ответа. Эффективность антибиотиков может быть объяснена наличием у них противовоспалительного действия, что иллюстрируется, например, эффективностью миноциклина при разрешении гранулем, индуцированных силиконом (28,28,29,31). Но это уже совсем другая история ...
28. Senet P, Bachelez H, Ollivaud L, Vignon-Pennamen D, Dubertret L. Minocycline for the treatment of cutaneous silicone granulomas. //Br J Dermatol. 1999;140:985-987.
29. Arin MJ, Bate J, Krieg T, Hunzelmann N. Silicone granuloma of the face treated with minocycline //J Am Acad Dermatol. 2005 Feb;52(2 Suppl 1):53-6 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/antibacterial/siliconoma.htm
30. Anastassov GE, Schulhof S, Lumerman H. Complications after facial contour augmentation with injectable silicone. Diagnosis and treatment. Report of a severe case. //Int J Oral Maxillofac Surg. 2008 Oct;37(10):955-60. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/antibacterial/siliconoma1.htm
31. Beer K. Delayed onset nodules from liquid injectable silicone: report of a case, evaluation of associated histopathology and results of treatment with minocycline and celocoxib. //J Drugs Dermatol. 2009 Oct;8(10):952-4. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/antibacterial/siliconoma2.htm
Каким пациентам могут быть полезны антибиотики?
Ответить на этот вопрос в рамках известных к настоящему времени фактов невозможно. Как было отмечено выше, даже обнаружение генетического материала предполагаемого инфекционного агента в биопсийном материале, мокроте или ЖБАЛ не всегда указывает на его причинную связь с развитием гранулем. Эмпирическое лечение антибиотиками также не всегда приводит к успеху. Косвенно, целесообразность использования антибиотиков можно определить, используя следующие соображения:
1. Имунологическая конституция пациента и способ начала болезни.
Hart с колл. (32) сообщили, что положительные реакции на реактив Квейма были идентифицированы у большого процента клинически нормальных молодых взрослых, у которых не наблюдался ответ на туберкулин после двух вакцинаций БЦЖ. Через 4 недели у этих пациентов развивались характерные узелки в ответ на введение реактива Квейма, которые не были отмечены у индивидуумов с нормальной чувствительностью к БЦЖ или у людей, которые не были иммунизированы из-за наличия чувствительности к туберкулину. Также было отмечено ослабление кожной реакции на антигены Candida albicans. Ни один из участников исследования не имел признаков саркоидоза.
32. Hart, DP, Mitchell, DN, Sutherland, I. Associations between Kveim test results, previous BCG vaccination, and tuberculin sensitivity in healthy young adults. //BMJ 1964;5386,795-804 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/antibacterial/kveim.htm
По мнению C.S. Munro, саркоидные гранулемы - примитивный и неэффективный иммунный ответ организма, реакция на отсутствие процессинга антигена, которая начинает действовать, когда механизм Т-клеточного ответа терпит неудачу. Благоприятный исход саркоидоза ожидается у индивидуумов, демонстрирующих ''оживленную'' гранулематозную реакцию. Пациенты с острым началом болезни в стадии I, имеющие узловатую эритему, как известно, имеющие весьма благоприятный прогноз, обычно имеют высокую интенсивность лимфоцитарного альвеолита. Кроме того, пациенты с высокой интенсивностью лимфоцитарного альвеолита в любой стадии болезни, имеют более благоприятный прогноз. Эти наблюдения позволили выдвинуть гипотезу, что пациенты с более эффективными воспалительными реакциями могут более эффективно уничтожать неизвестный агент или антигенный стимул при саркоидозе (33).
33. Reich, JM What is sarcoidosis? //Chest 2003;124,367-371 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/what_is.htm
Анкета нашего форума позволила обнаружить еще одну закономерность. Хотя у большинства пациентов туберкулиновая проба была нормальной, у некоторых больных в детстве наблюдалить отклонения от нормы. У некоторых реакция была отрицательной, у них проводилась ревакцинация БЦЖ. Многие пациенты сообщили, что у них были осложнения после БЦЖ. Два пациента сообщили об осложнениях после прививки против оспы. Некоторые жаловались на увеличение лимфатических узлов и высокую температуру при ежегодных плановых вакцинациях. У небольшой части пациентов реакция на туберкулин была гиперергической. Во всех собщенных случаях это было интерпретировано как аллергическая реакция на компоненты вакцины. Пациенты с нормальной и гиперергической реакцией на туберкулин чаще имели острое начало болезни. Некоторые больные сообщили о частых инфекциях в детстве с увеличением периферических лимфатических узлов. Последние чаще имели хроническое течение саркоидоза. Возможная связь между M. bovis и развитием саркоидоза является весьма интригующей и будет рассмотрена отдельно.
2. Лечение кортикостероидами
В рамках гипотезы инфекционной природы саркоидоза можно ожидать, что исход болезни будет неблагоприятным при супрессии гранулематозной реакции. Известный исследователь саркоидоза J. Reich проанализировал результаты 5 исследований кортикостероидной терапии у пациентов со стадией II и III болезни и обнаружил, что отдаленное ухудшение рентгенографической патологии и прогресс мультисистемного саркоидоза были более частыми у леченных кортикостероидами пациентов (33). Очевидно, что лечение кортикостероидами приводит к большему риску инфекционных осложнений, особенно у пациентов с детства имеющих ''слабую'' имунологическую конституцию.
Таким образом, можно ожидать, что выгоду при лечении антибиотиками могут иметь больные
Нельзя исключить, что часть этих больных изначально имеет две болезни - саркоидоз и инфекционный гранулематоз. Поэтому, тактика использования антибиотиков у таких больных видимо должна различаться. Возможно, при впервые выявленной болезни сначала должна проводиться монотерапия, например, по опыту Тревора Маршалла, миноциклином. Кроме того, к этой группе возможно надо отнести больных, у которых кожные повреждения не поддавались лечению местными и системными кортикостероидами и хлорохином.
Возможно, проверить, будет ли у этих больных эффективна терапия антибиотиками, можно следующим образом:
А. Минимальное улучшение саркоидоза или полное отсутствие такового будет указывать, что болезнь не имеет инфекционной составляющей и миноциклин оказывает лишь умеренное противовоспалительное действие. При дальнейшей терапии у этих пациентов к миноциклину с может быть добавлен пентоксифиллин, который при саркоидозе используется для блокирования производства фактора некроза опухоли альфа, но при некоторых обстоятельствах (инфекция) действует не как ингибитор иммунного ответа, а как адьювант, усиливающий и продлевающий T-клеточный иммунный ответ путем блокирования апоптоза (34).
34. Suresh R; Vig M; Bhatia S; Goodspeed EP; John B; Kandpal U; Srivastava S; George A; Sen R; Bal V; Durdik JM; Rath S Pentoxifylline functions as an adjuvant in vivo to enhance T cell immune responses by inhibiting activation-induced death. //J Immunol 2002 Oct 15;169(8):4262-72 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/pentoxifylline.htm
Поэтому, пентоксифиллин при саркоидозе необходимо использовать очень осторожно, когда нет признаков инфекционной составляющей болезни. Прекращение терапии должно быть постепенным, сначала должен быть отменен пентоксифиллин, затем миноциклин.
В. Ухудшение симптмов саркоидоза (в терминах Тревора Маршалла - реакции Яриша-Герксхаймера) при монотерапии миноциклином указывает, что саркоидоз в этом случае имеет инфекционную составляющую. Стратегически, лечение должно быть направлено на эрадикацию бактериального агента и недопущение формирования новых инфекционных гранулем путем дополнительной противовоспалительной терапии. Возможно лечение также должно проводиться миноциклином, обязательно в комбинации с противовоспалительным средством, например беникаром. Возможно, в этом случае также может быть полезен плазмаферез, в/в инфузионная терапия и/или сорбенты. Пентоксифиллин в таких случаях должен использоваться с осторожностью, поскольку, вероятно, может усиливать гранулематозную реакцию. Он может быть добавлен к терапии позднее, когда на максимальной дозировке миноциклина реакции Яриша-Герксхаймера не наблюдается и дозировка миноциклина может быть снижена. По этой же схеме может проводиться лечение рецидива саркоидоза.
Интересно, что в случаях эффективности антибиотиков, в саркоидных повреждениях наблюдается огромная концентрация миноциклина, особенно заметная при поражении кожи и глаз, что приводит к гиперпигментации участков саркоидных повреждений (2,3). Не исключено, что реакция Яриша-Герксхаймера частично может быть связана с этим эффектом. Возможно, в отношении азитромицина, который используется во второй фазе протокола Маршалла, это можно объяснить следующим образом.
В тканях азитромицин локализуется преимущественно внутриклеточно, накапливаясь в особенно больших количествах в лизосомах альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, причем последние представляют собой наиболее объемное и стабильное депо препарата. По степени накопления в данных клетках азитромицин имеет преимущества перед другими макролидами. Благодаря аккумуляции в фагоцитах, способных активно захватывать азитромицин из крови, интерстициальной жидкости и фибробластов, препарат селективно распределяется в очаги инфекционного воспаления. Показано, что концентрация антибиотика в очагах инфекции достоверно выше (примерно на 24-36%), чем в здоровых тканях, причем она коррелирует со степенью воспалительного процесса (35).
35. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике http://www.antibiotic.ru/books/macrolid/mcld10.shtml
Фагоциты являются важным транспортным средством азитромицина и поддерживают концентрацию азитромицина на участках воспалительного ответа на инфекцию (36). При раннем использовании азитромицина, когда воспаление слабое или отсутствует, имелось крайнее небольшое различие между концентрациями азитромицина в инфицированных или неинфицированных тканях. Однако, когда азитромицин использовался при активном воспалении, значительно более высокие концентрации были обнаружены в инфицированных чем в неинфицированных тканях через 5-24 ч после приема. Через 48, 56 или 96 ч после приема азитромицина, его концентрация на участках воспаления устойчиво увеличивалась, в то время как серологическая концентрация снижалась. С фагоцитами было связано приблизительно 75 % обнаруженного на участке воспаления азитромицина. Эти данные показывают, что на участке воспаления возникает увеличенная концентрация азитромицина (37).
36. Enogaki K. Transport to an infected site of azithromycin by phagocyte cells. //Jpn J Antibiot. 2000 Jun;53 Suppl B:60-71.
37. Girard AE, Cimochowski CR, Faiella JA. Correlation of increased azithromycin concentrations with phagocyte infiltration into sites of localized infection. //J Antimicrob Chemother. 1996 Jun;37 Suppl C:9-19.
Возможно, подобные сображения также справедливы в отношении миноциклина. Однако, большая концентрация антибиотика в пораженной ткани не всегда может быть благом, например в сообщении (19) описан пациент с саркоидозом кожи, легкого и щитовидной железы, у которого при лечении миноциклином в течение 2.5 лет развилась черная пигментация щитовидной железы с папиллярной карциномой.
Поэтому, при лечении саркоидоза антибиотиками, возможно, необходимо усовершенствовать терапевтические вмешательства. В нашем старом форуме, например, предлагалось попробовать провести экстракорпоральную модификацию лимфоцитов, но инкубировать их не с преднизолоном, а с миноциклином или азитромицином. Возможно, этот подход будет иметь менее серьезные побочные эффекты.
Заключение
Довольно обширная литература по саркоидозу не дает ответа на самые важные вопросы - почему происходит спонтанная ремиссия и почему происходит рецидив? Почему происходит хронизация болезни? Как из всей массы пациентов выделить тех, у кого болезнь будет прогрессировать и терапия будет неизбежной? Судя по всему эти вопросы невозможно разрешить без рассмотрения фактора хозяина. В этой статье сделана попытка связать способ начала болезни с ''имунологической конституцией'' пациента в контексте инфекционного патогенеза саркоидоза. Противоречия литературных источников относительно эффективности антибиотиков при саркоидозе легко разрешаются, если разделить пациентов на клинические фенотипы. Если предложенная гипотеза верна, то
Выгоду при лечении антибиотиками, вероятно могут иметь следующие больные:
Разумеется, какой из приведенных выше сценариев происходит в реальности, схема, продолжительность терапии и конкретные лекарственные средства для каждого фенотипа пациента должны быть определены практикующими саркоидологами. Возможно, для этого сначала надо провести исследования in vitro. Сообщений, доказывающих наличие у антибиотиков и антагонистов рецепторов ангиотензина II противовоспалительных свойств достаточно много. Но все эти исследования проводились не в контексте саркоидоза, поэтому автоматически распространить их на саркоидоз было бы не совсем корректно. Есть большая вероятность того, что миноциклин, как и пентоксифиллин, при саркоидозе может действовать обоими путями (оказывать антибактериальное или противовоспалительное действие), в зависимости от иммунологической обстановки в очаге саркоидного воспаления. Также, совершенно не исследованы фармакокинетика и фармакодинамика антибиотиков при саркоидозе.
Очевидно, что рассмотренные выше схемы терапии не позволяют полностью вылечить саркоидоз, поскольку никак не влияют на главную причину саркоидоза - ''примитивный и неэффективный иммунный ответ организма, реакция на отсутствие процессинга антигена, которая начинает действовать, когда механизм Т-клеточного ответа терпит неудачу'' (C.S. Munro). Поэтому, лечение саркоидоза, видимо, должно быть дополнено иммуномодулирующей терапией, которая позволит организму самостоятельно уничтожить инфекцию, сделав иммунной ответ высокоспециализированным и эффективным и не производя (или делая это в минимальной степени) гранулематозную реакцию. То, что такая терапия может быть найдена, иллюстрируется фактом существования спонтанной ремисии. Именно эта таинственная способность организма является ''чашей Грааля'' в отношении саркоидоза.
Bretza с колл. (38) сообщили о случае инфекции Mycobacterium intrecellulare и гистоплазмоза у пациента с легочным саркоидозом. Как и авторы сообщения (26), они считают этот случай диагностической ошибкой и предполагают, что этот случай ''саркоидоза'', как и многие другие, имел инфекционную причину с самого начала. Состояние пациента улучшилось при лечении рифампицином, этамбутолом, циклосерином и амфотерицином.
38. Joseph Bretza, MD, and James Donald Mayfiel, MD, Mycobacterium intracellulare Presenting as a Sarcoid-like Illness//Southern Medical Journal Vol 71, No 7, July 1978 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/intracellulare.htm
Примечание автора. Пациент работал на птицефабрике и использовал куриный помет для удобрения своего сада, что является признанным риском гистоплазмоза. В анамнезе была ''астма''. Саркоидоз был диагностирован после трех эпизодов ''пневмонии'', после чего были обнаружены увеличенные внутригрудные лимфатические узлы. Авторы не сообщили подробностей диагностирования саркоидоза, но судя по всему, все критерии, включая исключение инфекций, включая гистоплазмоз, были выполнены. В течение 5 лет проводилось лечение астмы и саркоидоза стероидами. Подробностей лечения также не сообщается, но через 5 лет пациент имел выраженный Кушингоид и кровохарканье. Этот случай видимо надо рассматривать как оппортунистическую инфекцию.
Итальянские врачи сообщили о необычном случае саркоидоза щитовидной железы с очень необычной клинической картиной. Пациент - 59-летний мужчина с подолжительной лихорадкой (39.0°C) с продуктивным кашлем и одышкой в течение двух недель. В анамнезе была серьезная коронарная болезнь (в течение года у него были проведены две ангиопластики, установлено несколько стентов и три аорто-коронарных шунта) в отсутствие любого из известных факторов риска (гиперхолестеринемия, курение, гипертония, диабет, аналогичные случаи в семейной истории). Рентгенограмма грудной клетки показала двухсторонние затенения в обоих легких, преобладающе в базальных отделах. Культуральное исследование ЖБАЛ позволило изолировать три микроорганизма (Candida albicans, Acynetobacter Lwoffi и Xenotrophomonas maltofilia). Гистология легочных повреждений была неспецифической. На основании теста чувствительности к антибиотикам, была начато специфическая терапия, с минимальным улучшением. Два последующих культуральных исследования мокроты позволили изолировать следующие микроорганизмы: в первом, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Enterococcus faecalis и Staphylococcus (не вырабатывающие коагулазу), во втором, Pseudomonas fluorescens и Staphylococcus (не вырабатывающие коагулазу).
Поскольку пациент также жаловался на тупую боль в основании шеи, было проведено углубленное исследование, которе показало тиреотоксикоз, увеличение щитовидной железы с негомогенными узелками и микрокальцинозами, занимающими всю правую долю, со смещением трахеи влево и увеличением региональных лимфатических узлов. Из-за опасения злокачественной опухоли было проведена тотальная тиреоидэктомия. Гистологическое исследование показало саркоидоз. После специфической терапии саркоидоза в течение года произошло полное разрешение симптомов без рецидива сердечной или легочной болезни.
39. U. Vespasiani Gentilucci, A. Picardi, S. Manfrini, D. D’Avola, S. Costantino, P. Pozzilli. Granulomatous thyroiditis: an unexpected finding leading to the diagnosis of sarcoidosis //Acta Bio Medica Ateneo Parmense 2004; 75; 69-73 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/thyroiditis.htm
Примечание автора. Видимо этот случай надо рассматривать как яркий пример пространственной поляризации иммунного ответа при остром саркоидозе. Активный саркоидоз щитовидной железы привел к инфекции в нижних долях легких. Возможно, с саркоидозом также были связаны кардиоваскулярные проблемы у этого больного (биопсии проведено не было, но рецидива коронарной болезни после стероидной терапии не произошло). Авторы не сообщили, использовались ли антибиотики при лечении саркоидоза щитовидной железы кортикостероидами (сопутствующая инфекция в нижних долях была довольно серьезной). Интересно, что при лечении антибиотиками, произошло лишь минимальное улучшение. В контексте наших предыдущих рассуждений это означает, что антибиотики оказывали лишь умеренное противовоспалительное действие на саркоидное воспаление, а симптомы (лихорадка, продуктивный кашль и одышка) были связаны не с легочной инфекцией, а с саркоидозом. Необходимо отметить, что КТ показала небольшие узелки легочной паренхимы и минимальную двухстороннюю внутригрудную лифаденопатию. Интересно было бы узнать результаты биопсии этих ненормальностей, если бы она была проведена.