Важными осложнениями стероидной терапии при саркоидозе являются стероидный остеопороз и стероидная миопатия. Стероидную миопатию не следует путать с саркоидной миопатией, которая связана с поражением мышц гранулемами и невропатией мелких волокон (SFN). Стероидный остеопороз и саркоидный остеопороз также имеют разную причину, первый вызван угнетением остеогенеза, второй связан с увеличением производства кальцитриола (см. ''Солнце, кальций, витамин D и саркоидоз''). Возникает парадоксальная ситуация, кортикостероиды быстро уменьшают производство кальцитриола и устраняют причину саркоидного остеопороза, но сами вызывают остеопороз, правда с помощью совсем другого механизма. То же самое происходит и в отношении миопатии.

Опыт лечения саркоидоза показал, что короткие курсы кортикостероидной терапии малоэффективны, поэтому побочные эффекты терапии могут быть существенными.

Подавление гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси

Подавление гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси является одним из более опасных последствий использования стероидов. Способность ответить на глобальный физиологический стресс (например, при операции или травме) может быть ослаблена, в связи с чем при стрессе возникает опасность гипотензии и гипогликемии.

Производство кортикостероидов надпочечниками связано с функцией гипофиза. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) является физиологическим стимулятором коры надпочечников, усиливая образование кортикостероидов. В свою очередь, кортикостероиды (по принципу отрицательной обратной связи) влияют на гипофиз, угнетая выработку АКТГ и, таким образом, уменьшают дальнейшую стимуляцию надпочечников. Длительная терапия кортикостероидами приводит к нарушению действия обратной связи и может привести к атрофии коры надпочечников и к угнетению образования АКТГ гипофизом. Это является одной из причин рецидива саркоидоза после прекращения кортикостеродной терапии или снижения дозировки кортикостероидов.

Риск подавления гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси зависит от дозировки, продолжительности и схемы терапии. Также имееются значительные индивидуальные различия. У некоторых пациентов подавление гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси происходило при лечении 15 милиграммами преднизона ежедневно в течение нескольких недель, в то время как у других не проявляется никаких признаков подавления гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси несмотря на использование более высоких суточных доз в течение более длительных периодов. Таким образом, степень подавления гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси у конкретного пациента, опираясь исключительно на дозировку и предполагаемую продолжительность терапии, оценить трудно.

На степень подавления гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси сильно влияет расписание приема кортикостероидов. Известно, что секреция надпочечниками кортизола имеет характерный суточный ритм с максимальной секрецией в утренние часы (6-8 ч). Физиологические дозы глюкокортикостероидов (5-7.5 милиграмм преднизона) принятые утром не вызывают подавления гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси, но если та же самая доза принимается ночью или днем, дневная секреция кортизола подавляется. Дозы выше физиологического уровня начинают оказывать подавляющее действие примерно через месяц терапии. При терапии через день (двухдневная доза принимается в 8 часов утра через день) не происходит клинически существенного подавления гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси, но такой режим терапии имеет меньшую эффективность при лечении активной болезни и как правило используется при выходе из терапии. Надо помнить, что ежедневная фармакологическая доза глюкокортикостероидов принятая утром, производит меньшее подавление гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси чем та же доза, разделенная и принятая в течение дня.

Восстановление гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси обычно происходит в течение 12 месяцев. Гипоталамо-гипофизная функция возвращается первой через 2-5 месяцев после прекращения терапии и проявляется появлением в плазме нормальных уровней адренокортикотропного гормона (АКТГ). Признаки надпочечного восстановления начнут проявляться через 6-9 месяцев, с возвращением нормальных уровней кортизола. Максимальный надпочечный ответ на АКТГ не может появляться раньше 9-12 месяцев после прекращения терапии. Для ускорения восстановления нормальной функции гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси делались попытки стимуляции коры надпочечников введением АКТГ или синактена (синтетический АКТГ) или для стимуляции адренокортикотропной функции гипофиза использовался этимизол. Однако, лучшим стимулятором выработки естественных кортикостероидов является их низкая концентрация в крови, что и наблюдается при кортикостероидной терапии. Нужно лишь время. Доказанных способов ускорения восстановления нормальной функции гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси пока не существует.

Рецидив

Рецидив саркоидоза можно определить как повторение симптомов достаточной серьезности, которые требуют возобновления кортикостероидной терапии в период после прекращения лечения, продолжавшийся более одного месяца. Нарушение нормального функционирования гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси является одной из причин рецидива саркоидоза после прекращения кортикостеродной терапии или снижения дозировки кортикостероидов. Поскольку собственное производство кортикостероидов нарушено и не может быть восстановлено в течение ближайшего года, кортикостероидная терапия не может быть прекращена сразу. Чтобы избежать рецидива, необходимо достаточно медленно снижать дозировку стероидов, но в то же время не очень сильно затягивать этот процесс, чтобы не произошло еще большее угнетение гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси.

Как проводится кортикостероидная терапия

Хочу оговориться, что не имею целью детально описать кортикостероидную терапию саркоидоза, с которой вы можете ознакомиться в следующих документах: ''Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания (пособие для фтизиатров и пульмонологов) Борисов С.Е., Соловьева И.П., Ефимьевский В.П., Купавцева Е.А., Богородская Е.М. // Пробл.туб.- 2003.- № 6.- С.51–64'' и ''Лечение больных саркоидозом органов дыхания в санаторных условиях''.

Решение о начале кортикостероидной терапии является очень ответственным. При принятии решения врач должен ответить на следующие вопросы : 1) настолько ли серьезен саркоидоз, что выгоды от кортикостероидной терапии перевесят риск побочных эффектов? 2) будет ли необходима длительная терапия ? 3) имеется ли возможность проведения альтернативной терапии ? 4) имеет ли пациент в состояния, которые ухудшатся при кортикостероидной терапии? 5) есть ли риск развития ятрогенных состояний? 6) можно ли использовать альтернативный режим, например, терапию через день?

Мы предполагаем, что врач ответил на все эти вопросы и решил, что стероидная терапия необходима и опасность прогрессирования саркоидоза перевешивает побочные эффекты терапии. Мы также опустим вопрос выбора препарата для терапии. Чаще всего из глюкокортикостероидов используется преднизолон и его производные, иногда в сочетании с витамином Е и делагилом. Реже применяется дексаметазон, дефлазакорт, кеналог и ингаляционные стероиды.

При лечении некоторых заболеваний, которые требуют кортикостероидной терапии, успешно применяется схема через день. Важные преимущества схемы через день - предотвращение существенного подавления гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси и минимизация риска синдрома Кушинга без существенной потери эффективности. Но в случае саркоидоза, в начале терапия часто должна быть ежедневной.

Если при ежедневной терапии наблюдается положительная динамика и достигнут контроль над болезнью, может быть сделан переход на схему через день. Этот режим терапии основан на том, что терапевтическое действие кортикостероидов сохраняется дольше, чем они физически находятся в организме. Это позволяет провести плавное снижение нагрузки на гипоталамо-гипофиз-надпочечную ось и создать условия для ее восстановления без потери контроля над болезнью. Терапию через день не следует путать со снижением дозировки, суммарная доза, принятая за два дня не изменяется. Переход к терапии через день производится постепенно, происходит увеличение дозы первого дня и уменьшение дозы второго дня, пока суммарная двухдневная доза не будет приниматься через день, без дополнительных лекарственных средств в промежуточный день. Скорость проведения перехода зависит от активности саркоидоза, продолжительности терапии, степени подавления гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси и общего состояния пациента. Интервал между изменениями лежит в пределах от 1 дня до нескольких недель и определяется опытным путем, наблюдая за развитием внезапных обострений болезни или за признаками надпочечной недостаточности (гипотензия, слабость и желудочно-кишечные расстойства). Очень важно помнить, что несоблюдение графика приема или варьирование дозы первого дня не предотвращают подавление гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси и ведет к рецидиву.

Если болезнь остается устойчивой, затем необходимо провести постепенное снижение дозировки до физиологической (5-7.5 мг) и затем, если это возможно, прекратить терапию. Снижение производится медленно, с шагом 1 мг через 1-2 недельный интервал. Иногда, в течение процесса снижения дозировки у некоторых пациентов развивается синдром абстиненции, который характеризуется депрессией, миалгиями, артралгиями, анорексией, головными болями, тошнотой. Исследования не смогли определить зависимость между этими признаками и уровнями кортизола, но похоже, они развиваются при слишком большой скорости снижения дозировки.

Даже если терапю удалось прекратить без развития рецидива, функция гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси окончательно не восстановилась и стресс любой природы (эмоциональный, травма, переохлаждение, зубная боль, инфекции) может привести к рецидиву болезни. Необходимо помнить, что если такие события возникли в процессе терапии, дозировка должна быть увеличена. Необходимо проконсультироваться с врачем о средствах купирования стресса (возможно гидрокортизон), если стресс происходит после прекращения терапии. Иногда рекомендуется превентивный прием котикостероидов, если стресс запланирован (например визит к стоматологу).

Резюме

Кортикостероидная терапия при саркоидозе необходима не всегда. Но если она проводится, для получения максимальной выгоды, минимизации побочных эффектов и риска рецидива, необходимо соблюдать определенные правила терапии - не пропускать прием лекарств, принимать стероиды до 8 часов утра, резко не прекращать прием стероидов. Выход из терапии должен осуществляться по схеме, детали которой определяет лечащий врач (постепенное снижение дозировки, прием по схеме через день). После прекращения терапии необходимо возможности вести образ жизни с минимально возможным уровнем стресса и предпринимать меры по купированию состоявшегося или предполагаемого стресса физиологическими дозами кортикостероидов.