Уважаемые читатели!
Просьба воспринимать этот текст как попытку осмысления протокола Маршалла и его обоснование в различных публикациях. Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать ошибочные выводы, основанные на подборке цитат. Готов опубликовать Ваши комментарии по этому вопросу.
Подробнее с идеями Тревора Маршалла можно ознакомиться на сайтах
Часть публикаций с этих сайтов переведена на русский.
Саркоидное воспаление имеет первичный, гомогенный, бактериальный патогенез
Есть английская версия
Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru
05.06.2004
Альтернативное объяснение протокола лечения саркоидоза с помощью антибиотиков
Противовоспалительное действие антибиотиков с макроциклическим лактонным кольцом
Антибиотики с макроциклическим лактонным кольцом имеют противовоспалительную активность, которая проявляется их способностью предотвращать производство провоспалительных медиаторов и цитокинов. Это говорит о том, что эти средства могут иметь противовоспалительный терапевтический эффект, независимый от их антибактериальной активности [1].
Антибиотики с макроциклическим лактонным кольцом воздействуют на множество процессов, участвующих в процессе воспаления, включая миграцию нейтрофилов и производство различных цитокинов, хотя точные механизмы этого действия не ясны. Рокситрормицин подавял эдему, индуцированную каррагенином с эффективностью, почти равной нестероидному противовоспалительному средству Нимесулид [2].
Азитромицин уменьшает способность клеток фагоцитировать Escherichia coli в среднем на 62 % и производить реактивный кислород в среднем на 75 %. Авторы делают вывод, что накопление антибиотиков с макроциклическим лактонным кольцом в нейтрофилах может подавлять ответ фагоцитирующих клеток на бактериальные патогены [3].
Исследования действия кларитромицина и азитромицина на производство цитокинов LPS-стимулированными моноцитами in vitro показали, что при физиологически достижимых концентрациях, оба антибиотика влияют на производство IL-1alpha, IL-1beta, IL-6, IL-10, GM-CSF и TNF-alpha в различной степени. Азитромицин уменьшал уровни TNF-alpha и IL-1alpha у 100 % индивидуумов. Эти результаты показывают, что кларитромицин и азитромицин изменяют производство цитокинов моноцитами человека и, таким образом, обладают иммуномодуляционным действием [4].
Инкубация альвеолярных макрофагов с различными концентрациями азитромицина или кларитромицина ex vivo, изменяла производство провоспалительного цитокина IL-8: производство увеличивалось при концентрации 4 мг/л и уменьшалась при концентрации 400 мг/л [5].
Наблюдалось улучшение альвеолита и фиброза легкого после лечения азитромицином. Уровни TNF-alpha, TGF-beta и mRNA TNF-alpha, TGF-beta в ткани легкого были увеличены в ранней стадии индуцированного блеомицином легочного фиброза и уменьшились после лечения азитромицином. Предполагается, что азитромицин может быть перспективным средством для лечения легочного фиброза. Азитромицин уменьшал степень альвеолита и фиброза посредством ингибирования активности NF-kappaB и экспрессии мРНК TNF-alpha, TGF-beta и уменьшения уровней TNF-alpha и TGF-beta в ранней стадии легочного фиброза [6].
Эритромицин, кларитромицин и азитромицин модулируют производство гранулоцито-макрофагного колониестимулирующего фактора (GM-CSF) [7].
Исследования влияния макролидов на функцию Т-клеток человека показали, что антибиотики с макроциклическим лактонным кольцом подавляли производство IL-2 Т-клетками, индуцированное митогеном, но не экспрессию рецепторов IL-2 (CD25). Авторы считают, что иммуномодуляционные свойства антибиотиков можно использовать для модуляции иммунной реакции у пациентов с воспалительными болезнями и при реакциях отторжения трансплантата [8].
Вещества с макроциклическим лактонным кольцом ингибируют инфильтрацию нейтрофилов и секрецию IL-8 в назальном эпителии [9].
Вещества с макроциклическим лактонным кольцом (эритромицин) ингибируют индуцированное инкубацией с липополисахаридом Escherichia coli и рекомбинантным интерфероном гамма производство окиси азота альвеолярными макрофагами и индукцию NO синтазы тип II [10].
Кларитромицин подавлял производство IL-8, индуцированное бактериальными экстрактами Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Helicobacter pylori и липополисахаридом E. coli. Механизм этого действия связан со способностью кларитромицина ингибировать сцепление липополисахарида (LPS) c LPS-чувствительными фрагментами AP-1 и NF-kappaB [11].
Азитромицин индуцирует апоптоз полиморфноядерных лейкоцитов без любого влияния на их функцию. Проапоптические свойства азитромицина уменьшаются в присутствии S. pneumoniae [12].
Азитромицин у пациентов с умеренной астмой редуцирует серьезность бронхиальной гиперреактивности [13].
Макролиды снижают способность нейтрофилов производить перекиси. Вещества с макроциклическим лактонным кольцом противодействовали мембранно-разрушающему действию LPC, PAF и LPAF, без воздействия на ферменты, участвующие в их синтезе. Эти мембрана-стабилизирующее взаимодействие веществ с макроциклическим лактонным кольцом с нейтрофилами может противодействовать провоспалительной, прооксидантной активности некоторых биоактивных липидов, вовлеченных в патогенез бронхиальной астмы [14].
Транспорт антибиотика к местам активности воспалительной болезни
В тканях азитромицин локализуется преимущественно внутриклеточно, накапливаясь в особенно больших количествах в лизосомах альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, причем последние представляют собой наиболее объемное и стабильное депо препарата. По степени накопления в данных клетках азитромицин имеет преимущества перед другими макролидами. Благодаря аккумуляции в фагоцитах, способных активно захватывать азитромицин из крови, интерстициальной жидкости и фибробластов, препарат селективно распределяется в очаги инфекционного воспаления. Показано, что концентрация антибиотика в очагах инфекции достоверно выше (примерно на 24-36%), чем в здоровых тканях, причем она коррелирует со степенью воспалительного процесса [15].
Фагоциты являются важным транспортным средством азитромицина и поддерживают концентрацию азитромицина на участках воспалительного ответа на инфекцию [16]. При раннем использовании азитромицина, когда воспаление слабое или отсутствует, имелось крайнее небольшое различие между концентрациями азитромицина в инфицированных или неинфицированных тканях. Однако, когда азитромицин использовался при активном воспалении, значительно более высокие концентрации были обнаружены в инфицированных чем в неинфицированных тканях через 5-24 ч после дозирования. Через 48, 56 или 96 ч после дозирования, концентрация азитромицина на участках воспаления устойчиво увеличивалась, в то время как серологическая концентрация снижалась. С фагоцитами было связано приблизительно 75 % обнаруженного на участке воспаления азитромицина. Эти данные показывают, что на участке воспаления возникает увеличенная концентрация азитромицина [17].
Побочные эффекты макролидов
Кроме разнообразных неблагоприятных эффектов, макролиды (эритромицин, кларитромицин, азитромицин) имеют проаритмическое действие и оказывают различные электрофизиологические эффекты, в частности, увеличение интервала QT [18] и вызывают тахикардию [20]. Среди побочных действий макролидов также отмечены гастроинтестинальные и гепатотоксические эффекты, действие на центральную нервную систему [19], кожные реакции [20] [21] [24]. Макролиды могут производить транзиторную глухоту [19], синдром Черджа-Стросса [22].
Объяснение действия антибиотиков при саркоидозе
Азитромицин, используемый для лечения саркоидоза, имеет противовоспалительное действие, сравнимое с действием нестероидных противовоспалительных средств. Если при отсутствии воспаления его концентрация в тканях распределена примерно равномерно, при воспалении, клетки иммунной системы осуществляют транспорт азитромицина к учаскам воспаления. Причем, чем активнее воспаление, тем больше клеток туда привлекается и тем большая концентрация антибиотика там создается. Вследствие своего противовоспалительного действия, азитромицин постепено снижает интенсивность воспаления и его концентрация в вовлеченные саркоидозом ткани постепенно снижается.
Объяснение реакции Яриша-Герксхаймера при использовании антибиотиков для лечения саркоидоза
Из-за селективного накопления азитромицина в вовлеченных тканях в достаточно больших концентрациях создается ситуация, аналогичная передозировке у здорового человека и начинают проявлятся токсические эффекты антибиотика. В частности, из-за кардиотоксичности азитромицина практически у всех пациентов наблюдаются кардиологические симптомы. Чем сильнее вовлечение органа саркоидозом, тем сильнее будет симпоматика, связанная с этим органом. Ослабление реакции Яриша-Герксхаймера связано с противовоспалительным действием азитромицина, постепеным сниженим интенсивности воспаления, снижением концентрации антибиотика в вовлеченных тканях и, вследствие этого, снижением токсического действия азитромицина
Спектр побочных эффектов при реакция Яриша-Герксхаймера у пациентов с саркоидозом и у индивидуумов без саркоидоза, совпадает. Частота подобных реакций при лечении саркоидоза антибиотиками значительно выше из-за более высокой концентрации антибиотика, которую создает воспаление в вовлеченных органах.
Так как азитромицин из всех макролидов наиболее хорошо (возможно, и по сравнению с миноциклином) связывается фагоцитами и создает самую большую концентрацию в вовлеченных тканях, это объясняет более сильное токсическое действие азитромицина по сравнению с миноциклином во второй фазе протокола Маршалла и требования по более постепенному увеличению дозировки азитромицина по сравнению с миноциклином.
Таким образом, реакция Яриша-Герксхаймера является всего лишь индикатором наличия сверхвысокой концентрации антибиотика в вовлеченных органах. Уменьшение реакции Яриша-Герксхаймера указывает на уменьшение воспаления, связанное с уменьшеним концентрации антибиотика.
Предположения о механизме действия антагонистов рецепторов ангиотензина II при саркоидозе
Четыре главных этапа начала воспалительного процесса.
Первый этап: активация эндотелия цитокинами и появление на поверхности эндотелия молекул адгезии. Второй этап: непрочная фиксация лейкоцитов к эндотелию в результате обратимого взаимодействия с Р- и Е-селектином, молекулами адгезии-1 сосудистых клеток (VCAM-1) и гиалуронатом поверхности активированного эндотелия. Третий этап: находясь в состоянии непрочной связи с эндотелием, лейкоциты получают сигналы активации в виде таких хемокинов, как интерлейкин-8 (IL-8), протеин-1-хемоаттрактант моноцитов (МСР-1), изменяющих структуру поверхностных b2-интегринов таким образом, что они вступают в прочную связь с их контралигандами на эндотелии. b2-интегринами лейкоцитов являются LFA-1, Мас-1 и VLA-4, их контралиганды на эндотелии - межклеточные молекулы адгезии первого и второго типов (ICAM-1, ICAM-2) и VCAM-1. Четвертое: лейкоциты проникают сквозь эндотелий (диапедез) [25].
Процесс миграции контролируется регуляцией экспрессии молекул адгезии, в основном из класса интегринов и селектинов, экспрессирующихся соответственно на эндотелии сосудов и Т-лимфоцитах. Наиболее важными молекулами являются три типа функциональных антигенов лимфоцитов (LFA-1,-2,-3), которые относятся к семейству интегринов. Молекулы LFA связываются с внутриклеточными молекулами адгезии (ICAM-1,-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Молекула адгезии эндотелия сосудов (VCAM) имеет особый рецептор на лейкоцитах и участвует как в адгезии клеток, так и в процессе их проникновения в ткань. В настоящее время описано более 10 других молекул, принимающих участие в адгезии лимфоцитов.
Молекулы адгезии при саркоидозе
При саркоидозе серологические уровни ICAM-l, L-, E- и P-селектина значительно увеличены по сравнению со здоровыми добровольцами. Обнаружена корреляция между числом лимфоцитов в БАЛ и уровнем L-селектина [26].
Уровни E-селектина почти в 3 раза выше у пациентов с саркоидозом по сравнению с группой контроля [27].
Лимфоцитарный альвеолит при саркоидозе связан с увеличенными уровнями молекул адгезии в БАЛ. Уровни E-селектина и ICAM-1 были значительно выше у пациентов с активной болезнью, чем у пациентов бездействующей болезнью [28].
Уровни растворимой формы ICAM-1 (sICAM-1) в БАЛ были выше у пациентов с саркоидозом чем у здоровых добровольцев и коррелировали с уровнем растворимых рецепторов IL-2 (маркера активации Т-клеток). При улучшении рентгенограммы, уровни sICAM-1 в БАЛ уменьшались, при ухудшении, увеличивались [29].
Увеличение экспрессии ICAM-1 на альвеолярных макрофагах отражает активность легочного саркоидоза [30].
Противовоспалительное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II
Антагонист рецепторов ангиотензина II эпросартан уменьшает экспрессию протеин-1-хемоаттрактанта моноцитов (МСР-1), что уменьшает приток макрофагов к участкам воспаления [31].
При добавлении к ингибитору АПФ (темокаприл) блокатора рецепторов ангиотензина II (ольмезартан) наблюдалось большее уменьшение генерации реактивного кислорода, инфильтрации макрофагов, экспрессии гена трансформирующего фактора роста бета и IL-1beta, но не изменения экспрессии гена MCP-1 и фактора некроза опухоли альфа [32].
Антагонист рецепторов ангиотензина II Кандесартан уменьшал уровни C-реактивного белка и уровень оксидантного стресса вне зависимости от его влияния на кровяное давление [33].
Вальсартан даже в небольшой дозировке производит быстрое уменьшение генерации реактивного кислорода лейкоцитами и имеет противовоспалительное действие [34].
Антагонист рецепторов ангиотензина II CS-866 ингибирует макрофагный колониестимулирующий фактор, трансформирующий фактора роста бета и внутриклеточные молекулы адгезии ICAM-l [35].
Антагонист рецепторов ангиотензина II Вальсартан в дозировке, не влиявшей на систолическое давление, уменьшает экспрессию MCP-1, TNF-alpha, IL-6, IL-1beta и инфильтрацию лейкоцитов и макрофагов в воспалительных повреждениях сосудов [36].
Ирбесартан у пациентов с воспалительными повреждениями коронарных артерий значительно уменьшал уровни воспалительных молекул. Растворимые уровни VCAM-1 уменьшились на 36 %; растворимые уровни TNF-alpha на 54 %, уровень перекисей на 52 %. Максимальное подавление воспалительных маркеров при терапии Ирбесартаном у пациентах с коронарной болезнью было замечено через 12 недель [37].
Влияние антагонистов рецепторов ангиотензина II на молекулы адгезии
Кроме подъема кровяного давления, ангиотензин II вызывает приток и адгезию лимфотитов, которые могут быть предотвращены использованием антагонистов рецепторов ангиотензина II [38].
P-селектин играет важную роль в индуцированной TNF-alpha трансмиграции воспалительных клеток. Предполагается, что ингибирование P-селектина может быть главной целью для фармакологического вмешательства при воспалительных болезнях [39].
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (Кандесартан) предотвращают образование индуцированных стрессом язв желудка путем защиты желудочного кровотока, уменьшения симпатоадреналовой активации и противовоспалительного действия (с уменьшением экспрессии TNF-alpha и ICAM-1, ведущего к уменьшенной инфильтрации нейтрофилами) при сохранении защитного действия глюкокортикоидов и производства PGE2 [40].
Интересно, что метилпреднизолон также изменяет распределение и кинетику экспрессии молекул адгезии моноцитов и производства E-селектина эндотелиальными клетками, что может ограничивать приток моноцитов в области воспаления и деструкции ткани [41].
Предположения о механизме действия антагонистов рецепторов ангиотензина II при саркоидозе
Антагонисты рецепторов ангиотензина II непосредственно влияют на транспорт лимфоцитов в вовлеченные органы. Они блокируют действие молекул адгезии, таким образом препятствуя притоку клеток к участкам воспаления и уменьшают активность этих клеток, снижая производство провоспалительных цитокинов, что вместе с уменьшением концентрации антибиотиков, транспорт которых осуществляется воспалительными клетками, объясняет уменьшение реакции Яриша-Герксхаймера.
Предположения о механизме действия миноциклина при саркоидозе
Иммуномодуляционные свойства миноциклина
Миноциклин - полусинтетический тетрациклин второго поколения, который имеет противовоспалительное действие, не связанное с его антимикробным действием. Миноциклин может быть прототипом нового противовоспалительного средства [42].
Миноциклин по разному воздействует на производство цитокинов моноцитами и Т-лимфоцитами. Миноциклин ингибирует фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha) и производство интерферона гамма стимулированными T-клетками, принимая во внимание, что производство интерлейкина-6 (IL-6) осталось неизменным. Миноциклин является специфическим стимулятором производства мРНК TNF-alpha T-клетками. T-клетки, стимулируемые Ca2+-независимым способом показали уменьшение уровней mRNA TNF-alpha в присутствии миноциклина, принимая во внимание, что уровни mRNA TNF-alpha осталась неизменными, когда клетки стимулировались Ca2+-зависимым способом. В отличие от влияния на T-клетки, добавление миноциклина к стимулированным липополисахаридом моноцитам вело к дозозависимому увеличению производства TNF-alpha и IL-6, параллельному увеличению синтеза мРНК TNF-alpha [43].
Было показано, что миноциклин имеет противовоспалительный эффект у пациентов с ревматоидным артритом (RA). Миноциклин производил супрессию T-клеток, активизированных посредством комплекса T-клеточного рецептора (TCR) /CD3, что проявлялось дозозависимым ингибированием пролиферации Т-клеток и сокращением производства IL-2, IFN-gamma и TNF-alpha. Помимо ингибирования производства IL-2, миноциклин влиял на пролиферацию Т-клеток, уменьшая реактивность IL-2. Хелатирующие свойства миноциклина играют важную роль в супрессиии функции Т-клеток, ингибирование пролиферации Т-клеток аннулировалось экзогенным Ca2+ [44].
Миноциклин уменьшает хемотаксис полиморфоядерных лейкоцитов, путем хелатирования ионов кальция [45].
Миноциклин имеет антиоксидантные свойства, не связанные со способностью связываться с соединениями реактивного кислорода, а непосредственно влияя на функцию полиморфоядерных лейкоцитов [46].
Антиапоптическое действие миноциклина
Миноциклин ингибирует апоптоз клеток и предотвращают острую почечную недостаточность в модели искусственно индуцированной ишемической почечной недостаточности [47].
Миноциклин ингибирует активацию каспазы и защищает миоциты от апоптоза при ишемическом инсульте [48].
Миноциклин предотвращает формирование активизированной каспазы -3, важного эффектора апоптоза и имеет нейропротективное действие [49].
Миноциклин ингибирует экспрессию каспазы-1 и каспазы-3 в модели болезни Хантингтона [50].
Миноциклин предотвращает индуцированный высокой температурой апоптоз сперматогенных клеток [51].
Транспорт миноциклина
Транспорт миноциклина производится гемоглобином и угольной ангидразой. Для эффективного сцепления с ними необходим цинк [52].
Десневые фибробласты обладают активными транспортерами, которые участвуют в создании более высокиих уровней миноциклина в десневой жидкости, чем в крови [53].
Побочные эффекты миноциклина
Миноциклин, но не амоксициллин, индуцирует Т-клеточный аллергический пневмонит с увеличением уровней эозинофилов и нейтрофилов и персистирующим альвеолярным лимфоцитозом. Альвеолярные лимфоциты состоят преимущественно из CD8 + и небольшого числа CD4 + клеток. Были идентифицированы две субпопуляции CD8 + лимфоцитов : CD8 + D44+ цитотоксические T-клетки, число которых быстро увеличились после приема миноциклина и CD8 + CD57 + супрессорные T-клетки, которые преобладали через 11 дней после прекращения приема. Анализ показал присутствие специфической цитотоксичности миноциклина по отношению к альвеолярным макрофагам [54].
Миноциклин производит рецидивирующую форму эозинофильной пневмонии с острой респираторной недостаточностью [55].
Миноциклин производит острый респираторный дистресс-синдром с развитием прогрессирующей одышки, серьезной гипоксии и легочных инфильтратов [56].
Миноциклин вызывает серьезные побочные реакции: лихорадку, лимфаденопатию, эозинофилию, лимфоцитоз, гепатит, дерматит и отек легкого. Предполагается, что миноциклин действует как суперантиген, причиняя свехактивацию лимфоцитов и массовое производство цитокинов [57].
Миноциклин производит облитерирующая бронхиолит, не улучшающийся после остановки терапии и требующий применения кортикостероидов [58].
При использовании минциклина может происходить гемолитическая анемия, производимая специфическим комплексом IgG антител к миноциклину [59].
Миноциклин производит эритему и васкулит [60].
Миноциклин производит ятрогенную волчанку с присутствием антинуклеарных и анти-ДНК антител [61].
При лечении миноциклином наблюдается аутоиммуннный гепатит [62-64]
Миноциклин производит аутоиммуннный синдром, характеризованный обратимой полиартралгией или артритом, утренней ригидностью, лихорадкой, поражением кожи, хроническим гепатитом и увеличенными титрами p-ANCA с p-ANCA антигенами [65].
Миноциклин производит изменение цвета (сине-серый) склеры, зубов, твердого неба, ушей, ногтей, кожи [66] и почернение грудного молока [67].
Также миноциклин может производить нефрит [68] и анафилактические реакции [69, 70].
Предположения о механизме действия миноциклина при саркоидозе
Большое количество побочных эффектов аутоиммунного характера указывает, что минциклин имеет глубокое действие на иммунную систему.
Миноциклин обладает специфической цитотоксичностью по отношению к альвеолярным макрофагам и может производить альвеолярный лимфоцитоз с преобладанием CD8+ клеток. Так как при саркоидозе наблюдается преобладание CD4+ клеток, это приводит к нормализации отношения CD4+/CD8+, что является целью терапии саркоидоза. Возможно, миноциклин смещает профиль цитокинов в сторону Th2.
Наличие у фибробластов активных транспортеров миноциклина, позволяет надеяться, что он может влиять на синтез коллагена будет полезен при предотвращении фиброза. Антиапоптические свойства миноциклина защищают клетки от гибели при повреждениях.
Вследствие наличия у миноциклина хелатирующих свойств, не исключено, что он способен образовывать комплексы с ионами металлов, которые как известно, могут вызывать саркоидоз [71].
Объяснение реакции Яриша-Герксхаймера при использовании миноциклина для лечения саркоидоза.
Способность миноциклина производить часто обратимые (при прекращении приема препарата) тяжелые реакции в виде лихорадки, кожных повреждений, острого респираторного дистресс-синдрома, анафилактических реакций, аутоимунного гепатита и нефрита и т.д., возможно, связана с конфликтом каскадов Th1 и Th2 цитокинов, сила проявлений которого пропорциональна степени вовлечения органа. Кроме того, миноциклин, возможно, может накапливаться в фиброзных повреждениях в больших концентрациях.
Выводы
Все препараты, используемые в протоколе Маршалла, имеют противовоспалительное действие, степень которого по сравнению с кортикостероидами оценить сложно из-за отсутствия сравнительных исследований. Тем не менее, наблюдается определенная аналогия с комбинированной терапией саркоидоза иммуносупрессивными препаратами.
Ключевым препаратом протокола Маршалла является миноциклин, способный производить лимфоцитоз с преобладанием CD8+ клеток и нормализовать отношение CD4+/CD8+.
Азитромицин, антибиотик с противовоспалительным действием, может селективно накапливаться на участках воспаления и производить нежелательные токсические реакции (реакция Яриша-Герксхаймера).
Антагонисты рецепторов ангиотензина II влияют на активацию эндотелия цитокинами и уменьшают адгезию лимфоцитов. Это приводит к уменьшению транспорта воспалительных клеток и связываемых ими антибиотиков в области воспаления и к уменьшению реакции Яриша-Герксхаймера. Кроме того, так как ангиотензин II участвует в стимуляции функции надпочечников, использование блокаторов рецепторов ангиотензина II может приводить к возникновению гиперкалиемии и возникновению разнообразных миокардиальных проявлений.
Таким образом, свойства используемых в протоколе Маршалла препаратов, не требуют искусственного введения в патогенез саркоидоза микобактерий без клеточной стенки как цели для антибиотикотерапии и токсинов, производимых этими микобактериями для объяснения реакции Яриша-Герксхаймера.
Противовоспалительной терапии при лечении саркоидоза как правило сопутствует рецидив. Собственно факт разработки второй фазы протокола Маршалла с использованием антибиотика с более мощными противовоспалительными свойствами и лучшим транспортом к участкам вопаления, указывает на тождественность пути антибиотикотерапии с гормональным лечением при подавления воспаления неизвестной причины, когда в случае персистирующей болезни требуются препараты с все более мощным иммуносупрессивным действием.
Положительной чертой протокола Маршалла является выбор препаратов, которые селективно (в отличие от гормональных средств) доставляется непосредственно в очаг воспаления, производят там большие концентрации, пропорциональные серьезности воспаления вместе с отсутствием серьезных системных побочных эффектов, в том числе вследствие низкой концентрации препарата в здоровых тканях. Плата за это - токсические эффекты антибиотиков (реакция Яриша-Герксхаймера), к тому же действующие на вовлеченный болезнью орган, часто с нарушенной архитектурой и функциональной недостаточностью, что может создавать жизнеугрожающие состояния.
Протокол Маршалла может быть полезен для пациентов с саркоидозом и оппортунистическими инфециями, вследствие длительной кортикостероидной терапии и для пациентов, триггер саркоидоза у которых имел бактериальную природу, так как для этой группы пациентов на первом этапе может быть достаточно монотерапии антибиотиками. Для других групп пациентов, выгода такой терапии должна быть оценена в рандомизированных исследованиях.
Вопросы, требующие прояснения (суммирование обсуждения в форуме)
Вопросы по возможному механизму действия антибиотиков при саркоидозе
1. Имеет ли место транспорт миноциклина не только эритроцитами, но и фагоцитами и создания в очагах воспаления больших концентраций по аналогии с азитромицином?
2. Означает ли связывание азитромицина (и предположительно миноциклина) фагоцитами, что он имеет определенное подобие с антигеном, который предположительно вызвал экспансию специфических Т-клеток? Изменяет ли эта связь активность Т-клеток и их способность производить цитокины?
3. Будет ли означать неэффективность протокола Маршалла хотя бы у одного пациента, что у этого пациента триггером был другой организм, и что для сцепления со специфическими Т-клетками могут потребоваться другие вещества, не обязательно антибиотики?
4. Можно ли синтезировать препарат, имеющий сайт сцепления со специфическими саркоидными Т-клетками, но не обладающий (или обладающий в минимальной степени) иными свойствами, в том числе и антибактериальными? Будет ли этот препарат изменять активность Т-клеток и их способность производить цитокины при минимальных неблагоприятных эффектах?
5. Конкурируют ли антагонисты рецепторов ангиотензина II с миноциклином и азитромицином при сцеплении со специфическими Т-клетками? Другими словами, влияют ли ARB только на проницаемость эндотелия (функция барьера) или также как и антибиотики имеют определенное подобие с антигеном, который предположительно вызвал экспансию специфических Т-клеток?
6. Как соотносятся профиль цитокинов, полное число лимфоцитов и отношение CD4+/CD8+ в БАЛ до начала применения протокола Маршалла, при реакции Яриша-Герксхаймера (без ARB) и при реакции Яриша-Герксхаймера (при использовании ARB)?
7. Если главная проблема при саркоидозе - CWD-токсины, почему бы не попробовать подобрать сорбент, связывающий бактериальные токсины? Почему бы также не использовать плазмаферез?
8. Почему бы не попробовать провести экстракорпоральную модификацию лимфоцитов, но инкубировать их не с преднизолоном, а с миноциклином и азитромицином? Возможно, это более безопасный способ применения протокола Маршалла.
Вопросы по CWD (с ответами Тревора Маршалла)
1. Как объяснить реакцию Квейма в рамках микобактериального патогенеза саркоидоза? Изменяется ли ответ на реактив Квейма после окончания лечения по протоколу Маршалла? Почему бы не поискать CWD в реактиве Квейма? Будет ли реактив Квейма, обработанный согласно протокола Маршалла, производить ответ у пациентов с саркоидозом? Можно ли заразиться саркоидозом при тесте Квейма, если там содержатся жизнеспособные CWD?
Тревор Маршалл. Многие исследования показали, что саркоидоз, видимо, вызвается бациллами Кальмета-Герена (БЦЖ). Я думаю, что Mycobacterium bovis вероятно является патогеном для индивидуумов, которые предрасположены к развитию саркоидного воспаления. Реактив Квейма получен из селезенки пациента, который умер от саркоидоза. Я был бы очень удивлен, если тест Квейма не передает некоторые из бактериальных патогенов пациенту. Большинство врачей в США не использует этот тест из соображений безопасности. Те же соображения были известны в Австралии 20 лет назад. Но я не видел исследований, которые связывают реактив Квейма с людьми, у которых развился саркоидоз.
2. Не является ли причиной увеличения заболеваемости саркоидозом широкое использование антибиотиков? Как известно, L-формы могут быть получены при действии антибиотиков, которые способны удалять пептидогликан из клеточной стенки бактерий.
Тревор Маршалл. Я думаю, частично, [увеличение заболеваемости саркоидозом] связано с использованием антибиотиков, и также частично с использованием в Западной [цивилизации] пищевых добавок, содержащих витамин D и фолиевую кислоту, особенно в детском питании, а также частое использование вакцин. Я не видел ни одного исследования, чтобы поддержать это мнение.
3. Не являются ли CWD артефактом саркоидного воспалительного процесса, то есть не возникают ли CWD, например, под действием лизоцима (который также способен удалять пептидогликан из клеточной стенки бактерий) вследствие антибактериальной активности, характерной для саркоидного воспалительного процесса? Исчезновение CWD после успешного лечение может быть объяснено уменьшением активности воспаления и создания благоприятных условий для ревертирования CWD в обычные палочковидные формы.
Тревор Маршалл. Нет, тот же самый протокол точно также работает при других Th1 болезнях, кроме саркоидоза, включая синдром хронической усталости (CFIDS), хроническую болезнь Лайма и ревматоидный артрит (по 25 пациентов при болезни Лайма и CFIDS, при ревматоидном артрите пока 3 пациента).
4. Может ли увеличение заболеваемости саркоидозом быть следствием широкого применения вакцинации? Возможные причины (1) использование живых вакцин, которые могут ревертировать в CWD и обратно, (2) способ приготовления ''ослабленных'' вакцин с помощью антибиотиков, способ, который непосредственно может порождать CWD и формы с множественной лекарственной устойчивостью. Почему бы не поискать CWD в вакцинах, используемых при обязательной вакцинации в США?
Тревор Маршалл. Любая вакцина имеет риск переноса CWD, который зависят от производственного процесса. Другие препараты (подобные Ремикейду) также имеют такой риск. CWD бактерии имеют диаметр 0.01-0.025 микрона, а фильтры, используемые при производстве вакцин в имеют в 10 раз больший диаметр [отверстий].
5. Донорство крови и органов. Как минимум необходим тест на наличие CWD, иначе все закончится эпидемией.
Тревор Маршалл. Пациентам с саркоидозом Красный Крест США не разрешают сдать кровь. Им разрешают быть донорами органов, но Dr Moller отметил, что при трансплантации органов, у реципиентов, которые получают орган от донора с саркоидозом, развивается болезнь, и чистые органы, пересаженные пациентам с саркоидом становятся инфицированными. Полный текст http://tinyurl.com/6xx46
6. Беременность. Могут ли CWD проникать через маточно-плацентарный барьер? Нужна ли пренатальная терапия при саркоидозе у матери? Нужна ранняя диагностика саркоидоза, так как саркидоз обычно развивается позже, чем наступает первая беременность.
Тревор Маршалл. Статья, переведенная доктором Визелем, содержит цитаты из нескольких исследований, показывающих, что микоплазма передавется от матери ребенку.
7. Проверка лекарственных средств на наличие CWD, инсулин, антибиотики, все амулированные и капсулированные формы.
Тревор Маршалл. По моей информации, этого никто не делал. По моему мнению, подобный риск существует, по причинам, указанным в ответе на вопрос 4.
Литература
1. Ianaro A, Ialenti A, Maffia P, Sautebin L, Rombola L, Carnuccio R, Iuvone T, D'Acquisto F, Di Rosa M. Anti-inflammatory activity of macrolide antibiotics. J Pharmacol Exp Ther. 2000 Jan;292(1):156-63. [Abstract]
2. Scaglione F, Rossoni G. Comparative anti-inflammatory effects of roxithromycin, azithromycin and clarithromycin. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1998) 41, Suppl. B, 47–50 [Abstract]
3. Wenisch C, Parschalk B, Zedtwitz-Liebenstein K, Weihs A, el Menyawi I, Graninger W. Effect of single oral dose of azithromycin, clarithromycin, and roxithromycin on polymorphonuclear leukocyte function assessed ex vivo by flow cytometry. Antimicrob Agents Chemother. 1996 Sep;40(9):2039-42. [Abstract]
4. Khan AA, Slifer TR, Araujo FG, Remington JS. Effect of clarithromycin and azithromycin on production of cytokines by human monocytes. Int J Antimicrob Agents. 1999 Feb;11(2):121-32. [Abstract]
5. Kurdowska A, Noble JM, Griffith DE. The effect of azithromycin and clarithromycin on ex vivo interleukin-8 (IL-8) release from whole blood and IL-8 production by human alveolar macrophages. J Antimicrob Chemother. 2001 Jun;47(6):867-70. [Abstract]
6. Chen J, He B, Li Y, Wang G, Zhang W. An experimental study on the effect of azithromycin treatment in bleomycin-induced pulmonary fibrosis of rats. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1999 Oct;38(10):677-80. [Abstract]
7. Yamasawa H, Oshikawa K, Ohno S, Sugiyama Y. Macrolides inhibit epithelial cell-mediated neutrophil survival by modulating granulocyte macrophage colony-stimulating factor release. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Apr;30(4):569-75. Epub 2003 Oct 09. [Abstract]
8. Morikawa K, Oseko F, Morikawa S, Iwamoto K. Immunomodulatory effects of three macrolides, midecamycin acetate, josamycin, and clarithromycin, on human T-lymphocyte function in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 1994 Nov;38(11):2643-7. [Abstract]
9. Fujita K, Shimizu T, Majima Y, Sakakura Y. Effects of macrolides on interleukin-8 secretion from human nasal epithelial cells. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2000;257(4):199-204. [Abstract]
10. Kohri K, Tamaoki J, Kondo M, Aoshiba K, Tagaya E, Nagai A. Macrolide antibiotics inhibit nitric oxide generation by rat pulmonary alveolar macrophages. Eur Respir J. 2000 Jan;15(1):62-7. [Abstract]
11. Kikuchi T, Hagiwara K, Honda Y, Gomi K, Kobayashi T, Takahashi H, Tokue Y, Watanabe A, Nukiwa T. Clarithromycin suppresses lipopolysaccharide-induced interleukin-8 production by human monocytes through AP-1 and NF-kappa B transcription factors. J Antimicrob Chemother. 2002 May;49(5):745-55. [Abstract]
12. Koch CC, Esteban DJ, Chin AC, Olson ME, Read RR, Ceri H, Morck DW, Buret AG. Apoptosis, oxidative metabolism and interleukin-8 production in human neutrophils exposed to azithromycin: effects of Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother. 2000 Jul;46(1):19-26. [Abstract]
13. Ekici A, Ekici M, AK. Effect of azithromycin on the severity of bronchial hyperresponsiveness in patients with mild asthma. J Asthma. 2002 Apr;39(2):181-5. [Abstract]
14. Anderson R, Theron AJ, Feldman C. Membrane-stabilizing, anti-inflammatory interactions of macrolides with human neutrophils. Inflammation. 1996 Dec;20(6):693-705. [Abstract]
15. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике http://www.antibiotic.ru/books/macrolid/mcld10.shtml
16. Enogaki K. Transport to an infected site of azithromycin by phagocyte cells. Jpn J Antibiot. 2000 Jun;53 Suppl B:60-71. [Abstract]
17. Girard AE, Cimochowski CR, Faiella JA. Correlation of increased azithromycin concentrations with phagocyte infiltration into sites of localized infection. J Antimicrob Chemother. 1996 Jun;37 Suppl C:9-19. [Abstract]
18. Milberg P, Eckardt L, Bruns HJ, Biertz J, Ramtin S, Reinsch N, Fleischer D, Kirchhof P, Fabritz L, Breithardt G, Haverkamp W. Divergent proarrhythmic potential of macrolide antibiotics despite similar QT prolongation: fast phase 3 repolarization prevents early afterdepolarizations and torsade de pointes. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Oct;303(1):218-25. [Abstract]
18. Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Adverse effects of macrolide antibacterials. [Abstract]
19. Demoly P, Benahmed S, Sahla H, Messaad D, Valembois M, Godard P, Michel FB, Bousquet J. Allergy to macrolides. 21 cases. Presse Med. 2000 Feb 19;29(6):294-8. [Abstract]
20. Kruppa A, Scharffetter-Kochanek K, Krieg T, Hunzelmann N. Immediate reaction to roxithromycin and prick test cross-sensitization to erythromycin and clarithromycin. Dermatology. 1998;196(3):335-6. [Abstract]
21. Igea JM, Quirce S, de la Hoz B, Fraj J, Pola J, Diez Gomez ML. Adverse cutaneous reactions due to macrolides. Ann Allergy. 1991 Mar;66(3):216-8. [Abstract]
22. Dietz A, Hubner C, Andrassy K. Macrolide antibiotic-induced vasculitis (Churg-Strauss syndrome). Laryngorhinootologie. 1998 Feb;77(2):111-4. [Abstract]
23. Nakayoshi T, Izumi M, Tatsuta K.Effects of macrolide antibiotics on gastrointestinal motility in fasting and digestive states. Drugs Exp Clin Res. 1992;18(4):103-9. [Abstract]
24. Goossens C, Sass U, Song M. Baboon syndrome. Dermatology. 1997;194(4):421-2. [Abstract]
25. М.М. Каабак, В.А. Горяйнов, И.В. Дьяченко Использование плазмафереза для коррекции реперфузионной травмы при пересадке почки. Журнал ''Нефрология и диализ'' Т.3, 2001г., № 3
26. Mukae H, Ashitani J, Ihiboshi H, Taniguchi H, Matsukura S, Iida K, Kadota J, Kohno S. Serum soluble adhesion molecules in patients with sarcoidosis Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1997 Nov;35(11):1186-90. [Abstract]
27. Hamblin AS, Shakoor Z, Kapahi P, Haskard D. Circulating adhesion molecules in sarcoidosis. Clin Exp Immunol. 1994 May;96(2):335-8. [Abstract]
28. Berlin M, Lundahl J, Skold CM, Grunewald J, Eklund A. The lymphocytic alveolitis in sarcoidosis is associated with increased amounts of soluble and cell-bound adhesion molecules in bronchoalveolar lavage fluid and serum. J Intern Med. 1998 Oct;244(4):333-40 [Abstract]
29. Ishii Y, Kitamura S. Elevated levels of soluble ICAM-1 in serum and BAL fluid in patients with active sarcoidosis. Chest. 1995 Jun;107(6):1636-40. [Abstract]
30. Dalhoff K, Bohnet S, Braun J, Kreft B, Wiessmann KJ. Intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) in the pathogenesis of mononuclear cell alveolitis in pulmonary sarcoidosis. Thorax. 1993 Nov;48(11):1140-4 [Abstract]
31. Behr TM, Willette RN, Coatney RW, Berova M, Angermann CE, Anderson K, Sackner-Bernstein JD, Barone FC. Eprosartan improves cardiac performance, reduces cardiac hypertrophy and mortality and downregulates myocardial monocyte chemoattractant protein-1 and inflammation in hypertensive heart disease. J Hypertens. 2004 Mar;22(3):583-92 [Abstract]
32. Yoshida J, Yamamoto K, Mano T, Sakata Y, Nishikawa N, Nishio M, Ohtani T, Miwa T, Hori M, Masuyama T. AT1 receptor blocker added to ACE inhibitor provides benefits at advanced stage of hypertensive diastolic heart failure. Hypertension. 2004 Mar;43(3):686-91. Epub 2004 Feb 02. [Abstract]
33. Dohi Y, Ohashi M, Sugiyama M, Takase H, Sato K, Ueda R. Candesartan reduces oxidative stress and inflammation in patients with essential hypertension. Hypertens Res. 2003 Sep;26(9):691-7. [Abstract]
34. Dandona P, Kumar V, Aljada A, Ghanim H, Syed T, Hofmayer D, Mohanty P, Tripathy D, Garg R. Angiotensin II receptor blocker valsartan suppresses reactive oxygen species generation in leukocytes, nuclear factor-kappa B, in mononuclear cells of normal subjects: evidence of an antiinflammatory action. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Sep;88(9):4496-501. [Abstract]
35. Takai S, Kim S, Sakonjo H, Miyazaki M. Mechanisms of angiotensin II type 1 receptor blocker for anti-atherosclerotic effect in monkeys fed a high-cholesterol diet. J Hypertens. 2003 Feb;21(2):361-9. [Abstract]
36. Wu L, Iwai M, Nakagami H, Li Z, Chen R, Suzuki J, Akishita M, de Gasparo M, Horiuchi M. Roles of angiotensin II type 2 receptor stimulation associated with selective angiotensin II type 1 receptor blockade with valsartan in the improvement of inflammation-induced vascular injury. Circulation. 2001 Nov 27;104(22):2716-21 [Abstract]
37. Navalkar S, Parthasarathy S, Santanam N, Khan BV. Irbesartan, an angiotensin type 1 receptor inhibitor, regulates markers of inflammation in patients with premature atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2001 Feb;37(2):440-4. [Abstract]
38. Alvarez A, Piqueras L, Bello R, Canet A, Moreno L, Kubes P, Sanz MJ. Angiotensin II is involved in nitric oxide synthase and cyclo-oxygenase inhibition-induced leukocyte-endothelial cell interactions in vivo. Br J Pharmacol. 2001 Feb;132(3):677-84 [Abstract]
39. Mansson P, Zhang XW, Jeppsson B, Johnell O, Thorlacius H. Critical role of P-selectin-dependent rolling in tumor necrosis factor-alpha-induced leukocyte adhesion and extravascular recruitment in vivo. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2000 Aug;362(2):190-6. [Abstract]
40. Bregonzio C, Armando I, Ando H, Jezova M, Baiardi G, Saavedra JM. Anti-inflammatory effects of angiotensin II AT1 receptor antagonism prevent stress-induced gastric injury. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003 Aug;285(2):G414-23. Epub 2003 Apr 09 [Abstract]
41. Droogan AG, Crockard AD, McMillan SA, Hawkins SA. Effects of intravenous methylprednisolone therapy on leukocyte and soluble adhesion molecule expression in MS. Neurology. 1998 Jan;50(1):224-9. [Abstract]
42. Yrjanheikki J, Tikka T, Keinanen R, Goldsteins G, Chan PH, Koistinaho J. A tetracycline derivative, minocycline, reduces inflammation and protects against focal cerebral ischemia with a wide therapeutic window. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Nov 9;96(23):13496-500. [Abstract]
43. Kloppenburg M, Brinkman BM, de Rooij-Dijk HH, Miltenburg AM, Daha MR, Breedveld FC, Dijkmans BA, Verweij C. The tetracycline derivative minocycline differentially affects cytokine production by monocytes and T lymphocytes. Antimicrob Agents Chemother. 1996 Apr;40(4):934-40. [Abstract]
44. Kloppenburg M, Verweij CL, Miltenburg AM, Verhoeven AJ, Daha MR, Dijkmans BA, Breedveld FC. The influence of tetracyclines on T cell activation. Clin Exp Immunol. 1995 Dec;102(3):635-41. [Abstract]
45. Sugita K, Nishimura T. Effect of antimicrobial agents on chemotaxis of polymorphonuclear leukocytes. J Chemother. 1995 Apr;7(2):118-25. [Abstract]
46. Miyachi Y, Yoshioka A, Imamura S, Niwa Y. Effect of antibiotics on the generation of reactive oxygen species. J Invest Dermatol. 1986 Apr;86(4):449-53. [Abstract]
47. Kelly KJ, Sutton TA, Weathered N, Ray N, Caldwell EJ, Plotkin Z, Dagher PC. Minocycline inhibits apoptosis and inflammation in a rat model of ischemic renal injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2004 Jun 1. [Abstract]
48. Scarabelli TM, Stephanou A, Pasini E, Gitti G, Townsend P, Lawrence K, Chen-Scarabelli C, Saravolatz L, Latchman D, Knight R, Gardin J. Minocycline inhibits caspase activation and reactivation, increases the ratio of XIAP to smac/DIABLO, and reduces the mitochondrial leakage of cytochrome C and smac/DIABLO. J Am Coll Cardiol. 2004 Mar 3;43(5):865-74. [Abstract]
49. Arvin KL, Han BH, Du Y, Lin SZ, Paul SM, Holtzman DM. Minocycline markedly protects the neonatal brain against hypoxic-ischemic injury. Ann Neurol. 2002 Jul;52(1):54-61. [Abstract]
50. Chen M, Ona VO, Li M, Ferrante RJ, Fink KB, Zhu S, Bian J, Guo L, Farrell LA, Hersch SM, Hobbs W, Vonsattel JP, Cha JH, Friedlander RM. Minocycline inhibits caspase-1 and caspase-3 expression and delays mortality in a transgenic mouse model of Huntington disease. Nat Med. 2000 Jul;6(7):797-801. [Abstract]
51. Matsuki S, Iuchi Y, Ikeda Y, Sasagawa I, Tomita Y, Fujii J. Suppression of cytochrome c release and apoptosis in testes with heat stress by minocycline. Biochem Biophys Res Commun. 2003 Dec 19;312(3):843-9. [Abstract]
52. Kornguth ML, Kunin CM. Binding of antibiotics to the human intracellular erythrocyte proteins hemoglobin and carbonic anhydase. J Infect Dis. 1976 Feb;133(2):185-93. [Abstract]
53. Yang Q, Nakkula RJ, Walters JD. Accumulation of ciprofloxacin and minocycline by cultured human gingival fibroblasts. J Dent Res. 2002 Dec;81(12):836-40. [Abstract]
54. Guillon JM, Joly P, Autran B, Denis M, Akoun G, Debre P, Mayaud C. Minocycline-induced cell-mediated hypersensitivity pneumonitis. Ann Intern Med. 1992 Sep 15;117(6):476-81. [Abstract]
55. Oddo M, Liaudet L, Lepori M, Broccard AF, Schaller MD. Relapsing acute respiratory failure induced by minocycline. Chest. 2003 Jun;123(6):2146-8. [Abstract]
56. Christodoulou CS, Emmanuel P, Ray RA, Good RA, Schnapf BM, Cawkwell GD. Respiratory distress due to minocycline-induced pulmonary lupus. Chest. 1999 May;115(5):1471-3. [Abstract]
57. MacNeil M, Haase DA, Tremaine R, Marrie TJ. Fever, lymphadenopathy, eosinophilia, lymphocytosis, hepatitis, and dermatitis: a severe adverse reaction to minocycline. J Am Acad Dermatol. 1997 Feb;36(2 Pt 2):347-50. [Abstract]
58. Piperno D, Donne C, Loire R, Cordier JF. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia associated with minocycline therapy: a possible cause. Eur Respir J. 1995 Jun;8(6):1018-20. [Abstract]
59. Kudoh T, Nagata N, Suzuki N, Nakata S, Chiba S, Takahashi T. Minocycline-induced hemolytic anemia. Acta Paediatr Jpn. 1994 Dec;36(6):701-4. [Abstract]
60. Sakai H, Komatsu S, Matsuo S, Iizuka H. Two cases of minocycline-induced vasculitis. Arerugi. 2002 Dec;51(12):1153-8. [Abstract]
61. Marai I, Shoenfeld Y. Lupus-like disease due to minocycline. Harefuah. 2002 Feb;141(2):151-2, 223, 222. [Abstract]
62. Gough A, Chapman S, Wagstaff K, Emery P, Elias E. Minocycline induced autoimmune hepatitis and systemic lupus erythematosus-like syndrome. BMJ. 1996 Jan 20;312(7024):169-72. [Abstract]
63. Malcolm A, Heap TR, Eckstein RP, Lunzer MR. Minocycline-induced liver injury. Am J Gastroenterol. 1996 Aug;91(8):1641-3. [Abstract]
64. Teitelbaum JE, Perez-Atayde AR, Cohen M, Bousvaros A, Jonas MM. Minocycline-related autoimmune hepatitis: case series and literature review. Arch Pediatr Adolesc Med. 1998 Nov;152(11):1132-6. [Abstract]
65. Elkayam O, Levartovsky D, Brautbar C, Yaron M, Burke M, Vardinon N, Caspi D. Clinical and immunological study of 7 patients with minocycline-induced autoimmune phenomena. Am J Med. 1998 Dec;105(6):484-7. [Abstract]
66. Morrow GL, Abbott RL. Minocycline-induced scleral, dental, and dermal pigmentation. Am J Ophthalmol. 1998 Mar;125(3):396-7. [Abstract]
67. Hunt MJ, Salisbury EL, Grace J, Armati R. Black breast milk due to minocycline therapy. Br J Dermatol. 1996 May;134(5):943-4. [Abstract]
68. Wilkinson SP, Stewart WK, Spiers EM, Pears J. Protacted systemic illness and interstitial nephritis due to minocycline. Postgrad Med J 1989;65:53-6.
69. Thibault MJ, Billick RC, Srolovitz H. Minocycline-induced Sweet's syndrome. J Am Acad Dermatol 1992;27:801-4.
70. Delmas C. Syndrome de Sweet induit par la minocycline. Les Nouvelles Dermatologiques 1998;17:178-9.
71. Lee Newman. Metals that cause Sarcoidosis.